Penicilinas


Dra. Sônia Maria de Farias

I - Introdução

As penicilinas constituem uma das mais importantes classes de antibióticos e são amplamente utilizadas no tratamento clínico de infecções causadas por diversas bactérias. A descoberta da penicilina é creditada ao Dr. Alexander Fleming que, em 1928, observou, ao estudar em laboratório variantes de estafilococos, que a cultura de um tipo de fungo, Penicillium notatum, produzia uma substância que inibia o crescimento bacteriano. Esta substância recebeu, em função do microorganismo que lhe deu origem, o nome de penicilina.

Em virtude de dificuldades na sua produção e purificação, a penicilina só foi usada no tratamento de infecções a partir de 1941, quando o Dr. Howard W. Florey e colaboradores a produziram em quantidades suficientes para uso clínico. Os primeiros ensaios clínico-terapêuticos com o uso desta classe de antibióticos em humanos foram conduzidos com sucesso nos EUA na década de 40, objetivando o tratamento de infecções estreptocócicas e gonocócicas.

Desde então, a penicilina passou a ser utilizada no tratamento de diversas infecções. Com o decorrer do tempo, foram necessárias alterações na sua estrutura química inicial diante da emergência de bactérias resistentes e da necessidade de ampliação do seu espectro de ação antibacteriano.

A estrutura-base da penicilina consiste de um anel tiazolidínico, um anel betalactâmico e uma cadeia lateral. Modificações na cadeia lateral têm alterado o espectro antibacteriano, a resistência às betalactamases (penicilinases) e as propriedades farmacocinéticas da penicilina. Embora o mecanismo de ação da penicilina ainda não tenha sido completamente determinado, a sua atividade bactericida inclui a inibição da síntese da parede celular e a ativação do sistema autolítico endógeno da bactéria. A ação da penicilina depende da parede celular que contém na sua composição peptidoglicano.

Durante o processo de replicação bacteriana, a penicilina inibe as enzimas que fazem a ligação entre as cadeias peptídicas, impedindo, portanto, o desenvolvimento da estrutura normal do peptidoglicano. Estas enzimas (transpeptidase, carboxipeptidase e endopeptidase) localizam-se logo abaixo da parede celular e são denominadas de " proteínas ligadoras de penicilina" (penicillin-binding proteins – PBPs). A habilidade de penetrar na parede celular e o grau de afinidade destas proteínas com a penicilina determinam a sua atividade antibacteriana.

As bactérias, por sua vez, diferem na sua composição quanto ao tipo e à concentração de proteínas ligadoras de penicilina e, conseqüentemente, quanto à permeabilidade de suas paredes celulares ao antibiótico. Assim, temos diferentes suscetibilidades bacterianas à penicilina. Além da ação sobre a parede celular, tem-se considerado a ação da penicilina na ativação do sistema autolítico endógeno da bactéria, determinando a sua lise e conseqüente morte.



II - Classificação

De acordo com o seu espectro de atividade antimicrobiana, as penicilinas são classificadas em quatro grupos:

1 – Penicilinas naturais: Penicilina G (cristalina, procaína e benzatina)
Penicilina V

2 – Penicilinas penicilinase-resistentes: Oxacilina (Cloxacilina, Dicloxacilina, Meticilina e Naficilina)

3 – Aminopenicilinas: Ampicilina (Amoxicilina, Amoxicilina-clavulanato e Ampicilina-sulbactam)

4 – Penicilinas de espectro ampliado: Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina e ticarcilina-clavulanato)

Ureidopenicilinas (meslocilina, aslocilina e piperacilina)

1 - Penicilinas naturais

1.1 – Penicilina G

A despeito do uso da penicilina G por mais de 50 anos, algumas bactérias continuam sensíveis a esta classe de penicilinas. Como exemplo citam-se o Streptococcus pyogenes (Estreptococo do grupo A) e o Streptococcus agalactiae (Estreptococo do grupo B). Além destas bactérias, a penicilina G permanece sendo o antibiótico de escolha no tratamento de doenças causadas por uma ampla variedade de microorganismos (Tabela 1).

Tabela 1 – Microorganismos para os quais a penicilina G é o antibiótico de escolha

Estreptococos dos grupos A, B, C, D, G; do grupo viridans
Streptococcus pneumoniae*
Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae**
Treponema pallidum
Leptospira spp
Bacillus anthracis
Clostridium spp
Corynebacterium diphteriae
Pasteurella multocida
Spirillum minus
Streptobacillus moniliformis
Actinomyces israelii

* somente as cepas sem alteração nas proteínas ligadoras de penicilina (PBPs)
** cepas não-produtoras de betalactamase

O mecanismo pelo qual a maioria das bactérias tem adquirido resistência à penicilina G é o da produção de betalactamase. Resistência causada por alteração nas PBPs é menos comum. A grande maioria das cepas de Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis produz penicilinase, não sendo, portanto, a penicilina G a droga de escolha para o tratamento de infecções causadas por estas bactérias nos dias de hoje. Cepas de Neisseria gonorrhoeae produtoras de betalactamase e resistentes à penicilina G também têm sido identificadas.

Outras bactérias produtoras de betalactamase que têm mostrado resistência à penicilina são: Haemophilus influenzae, do tipo b e não-capsular, Moraxella catarrhalis e Gram-negativos anaeróbios, incluindo Bacteroides spp. Embora incomuns, já têm sido relatadas cepas de Neisseria meningitidis resistentes à penicilina na Espanha, África do Sul e Grã-Bretanha.

Os relatos mais freqüentes de resistência à penicilina G nos últimos anos têm-se concentrado no pneumococo. Desde a liberação da penicilina para uso clínico, no início da década de 40, e até meados dos anos 60, os únicos relatos de pneumococo resistente à penicilina (PRP) referiam-se às cepas laboratoriais induzidas a modificações genéticas sucessivas por exposição a doses subletais do antibiótico.

Os primeiros relatos de PRP obtidos de espécimes clínicos são provenientes da Austrália e Papua-Nova Guiné, em 1965 e 1967. Dez anos mais tarde detectaram-se, na África do Sul, cepas com resistência múltipla (definida como resistência simultânea a três ou mais diferentes grupos de antibióticos). A resistência do pneumococo aos betalactâmicos desenvolve-se pela alteração das PBPs, o que resulta em diminuição da afinidade de tais enzimas a esses antibióticos.

Atualmente, o PRP é encontrado em praticamente todos os continentes; taxas de ocorrência acima de 40%, entre as cepas obtidas de amostras clínicas, são relatadas em diversas partes do mundo, como por exemplo: Israel, África do Sul, Japão, Coréia do Sul, Tailândia, Vietnã, Papua-Nova Guiné, Espanha, França, Romênia e Hungria.

Segundo o estudo de vigilância das infecções pneumocócicas invasivas na América Latina (Projeto SIREVA, OPAS), publicado recentemente, a taxa de ocorrência de PRP no continente é de 24,9%, da qual 16,7% refere-se à resistência intermediária [concentração inibitória mínima (CIM) de 0,1 a 1,0 mg/ml] e 8,2% à resistência plena (CIM ³ 2,0 mg/ml). No Brasil, as taxas de PRP em três grandes centros foram de 25,1% em São Paulo, 18,3% no Recife e 4,3% em Belo Horizonte. De 283 cepas testadas, num total de 360 cepas invasivas, 20% apresentaram resistência intermediária e 1,4%, resistência plena.

A penicilina em altas doses (200 000 a 300 000 U/kg/dia) é eficaz no tratamento de pneumococos que apresentam resistência intermediária, desde que a infecção se localize fora do sistema nervoso central. Nas meningites determinadas por pneumococo resistente, independentemente do grau de resistência, a penicilina não é eficaz, sendo então indicado o tratamento com cefalosporina de terceira geração, associada ou não à vancomicina.

Preparações e características da penicilina G

a) Penicilina G cristalina (aquosa): é utilizada clinicamente quando se requer efeito rápido ou alta concentração sérica da droga. O pico máximo de concentração sérica é obtido 30 a 60 minutos após a sua administração, mas a sua excreção, basicamente por via renal, é rápida, tornando-se indetectável no plasma num período de três a seis horas.

Dispõe-se de duas apresentações quanto ao sal utilizado na sua preparação: sódica e potássica, a primeira contendo 2,0 mEq/Na e a segunda 1,7 mEq/K por 1 000 000 U administradas. Estas quantidades de sódio e potássio devem ser consideradas, sobretudo nos pacientes com disfunção cardíaca ou renal. Deve-se administrar a penicilina G cristalina preferencialmente por via intravenosa (embora possa também ser aplicada por via intramuscular) e sua utilização é recomendada, em geral, em infecções graves, como meningite, pneumonia e endocardite, determinadas por bactérias suscetíveis.

Nestes casos, a droga deve ser dada a intervalos freqüentes, a cada quatro a seis horas, até que a infecção esteja controlada. As doses pediátricas variam, em geral, de 100 000 a 400 000 U/kg/dia (esta última utilizada em infecções do sistema nervoso central).

b) Penicilina G procaína: administrada por via intramuscular, produz concentrações bactericidas séricas mais baixas (aproximadamente 10 a 30% do pico de concentração obtido com a mesma dose sob a forma aquosa). A sua concentração plasmática máxima é obtida dentro de duas a quatro horas após a administração e níveis séricos da droga são detectados por até 24 horas.

A Penicilina G procaína é mais alergênica que a forma aquosa, devendo-se reservar o seu uso clínico para pacientes com infecções leves a moderadas por bactérias sensíveis à penicilina, que não tolerem as formulações para uso oral. A dose recomendada para crianças varia de 25 000 a 50 000 U/kg/dia, administradas em uma ou duas aplicações diárias.

c) Penicilina G benzatina: administrada por via intramuscular, provê baixa concentração sérica (aproximadamente 1 a 2% do pico de concentração obtido com a mesma dose sob a forma aquosa). Após a administração, a concentração bactericida no soro é mensurável por três semanas ou mais e na urina por vários meses. Esta apresentação é indicada apenas em infecções causadas por microorganismos altamente sensíveis à penicilina, localizadas em tecidos bem vascularizados, de forma que a droga possa se difundir rapidamente para o sítio da infecção.

Portanto, é uma droga útil no tratamento de crianças com faringite ou impetigo, causados pelo estreptococo do grupo A, e na profilaxia da infecção estreptocócica em crianças que tiveram doença reumática. É também o antibiótico indicado para o tratamento da sífilis primária, secundária e latente precoce (menos de um ano de duração).

No entanto, para o tratamento da sífilis congênita, a penicilina G cristalina, administrada por 10 a 14 dias, é a droga de escolha. Nesta circunstância, tem-se recomendado a penicilina benzatina apenas em crianças assintomáticas cujas mães receberam tratamento inadequado de sífilis durante a gestação, e no caso de não haver segurança em relação ao seguimento clínico da criança. A dose de penicilina benzatina preconizada é em torno de 50 000 U/kg para crianças com menos de 25 kg e 1 200 000 U para crianças com mais de 25 kg, administradas por via intramuscular, em dose única.

1.2 – Penicilina V (fenoximetilpenicilina)

A penicilina V é uma forma de penicilina que resiste à acidez gástrica e pode, portanto, ser administrada por via oral. É absorvida na parte superior do intestino delgado e produz pico sérico 30 minutos após a administração. Os níveis séricos são mantidos por aproximadamente quatro horas, sendo indicada para infecções leves localizadas nas amígdalas, no trato respiratório ou em tecidos moles, causadas por bactérias suscetíveis.

A penicilina V e a penicilina G têm atividade similar in vitro contra cocos Gram-positivos, mas a penicilina V é menos ativa que a penicilina G contra N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae e organismos anaeróbios. A penicilina V também pode ser indicada, na dose de 125 mg para crianças menores de cinco anos e 250 mg para as maiores, a cada 12 horas, na profilaxia de infecção pneumocócica, em casos de asplenia anatômica ou funcional, ou na profilaxia de infecção estreptocócica em doença reumática infantil. Quando administrada com finalidade terapêutica, a dose recomendada é de 25 000 a 50 000 U/kg/dia, divididas em três a quatro aplicações.

2 - Penicilinas resistentes às penicilinases

Após o sucesso inicial das penicilinas naturais no tratamento de infecções estafilocócicas, a emergência de cepas de estafilococos produtores de penicilinase tornou a penicilina G ineficaz para o tratamento de infecções causadas por esta bactéria, determinando a síntese de penicilinas semi-sintéticas. Estes compostos caracterizam-se pela presença de um radical acil na cadeia lateral da estrutura química da penicilina, impedindo a hidrólise do anel betalactâmico pela ação das penicilinases.

O primeiro membro deste grupo introduzido para uso clínico foi a meticilina, seguida pela oxacilina, naficilina e, por último, pela cloxacilina e dicloxacilina, duas drogas para uso oral. Destas, a oxacilina é a que tem estado disponível comercialmente em nosso meio e, portanto, é a que tem sido mais utilizada.

A maioria das cepas de S. aureus produz penicilinase, independentemente da origem da infecção (comunitária ou hospitalar). As penicilinas resistentes às penicilinases foram consideradas até a década de 80 como a principal opção para o tratamento de infecções causadas por esta bactéria. No entanto, nesta época começaram a emergir cepas de estafilococos resistentes à meticilina (MRSA), cujo mecanismo de resistência está associado a alterações cromossômicas das PBPs, diminuindo a sua afinidade pela penicilina e por outros antibióticos betalactâmicos.

Nos últimos anos, a emergência de cepas de MRSA tem crescido assustadoramente, particularmente em infecções hospitalares, tanto em relação a S. aureus quanto a S. epidermidis, sendo freqüentemente necessário o tratamento destas infecções com antibióticos glicopeptídeos, como a vancomicina ou a teicoplanina.

As penicilinas resistentes às penicilinases continuam indicadas para o tratamento de infecções estafilocócicas de origem comunitária, em geral ainda sensíveis a esta classe de antibióticos. Quando, em hospitais, o estafilococos isolado mostrar-se sensível à oxacilina e à vancomicina, a primeira deve ser preferida, por apresentar menor toxicidade e menor custo.

As penicilinas resistentes às penicilinases têm atividade contra estreptococo e contra espécies de estafilococos, podendo ser utilizadas como tratamento empírico quando a avaliação clínica não afasta uma ou outra etiologia. No entanto, no caso de isolar-se o estreptococo em cultura, a penicilina G, por sua maior atividade contra esta bactéria, é a droga de escolha. A oxacilina, assim como os demais antibióticos deste grupo, não apresenta nenhuma atividade contra bactérias Gram-negativas e contra enterococos.

A oxacilina é usada em crianças por via intravenosa (preferencial) ou intramuscular, em doses que variam de 100 a 200 mg/kg/dia de acordo com a gravidade da infecção, devendo ser administrada em quatro a seis aplicações diárias (dose máxima para adulto: 12 g). Sua excreção é feita pelos rins e, parcialmente, pelo fígado.

Como não dispomos comercialmente em nosso meio de apresentações orais das penicilinas resistentes às penicilinases, as infecções estafilocócicas de gravidade leve devem ser combatidas com as cefalosporinas de primeira geração administradas por via oral, consideradas como opção terapêutica preferencial.

3 - Aminopenicilinas

As aminopenicilinas são antibióticos betalactâmicos semi-sintéticos, formados pela adição de um grupo amino à benzilpenicilina. As aminopenicilinas foram as primeiras penicilinas sintetizadas com atividade contra bactérias Gram-negativas não-suscetíveis à penicilina G, sem, no entanto, perder a atividade contra bactérias Gram-positivas.

A primeira aminopenicilina sintetizada foi a ampicilina, que passou a ser o protótipo do grupo. Subseqüentemente, desenvolveram-se outras aminopenicilinas, como a amoxicilina. Comparadas com a penicilina G, em relação ao espectro de ação, as aminopenicilinas são mais ativas contra Listeria monocytogenes e enterococos (são as drogas de escolha para o tratamento de infecções causadas por estes microorganismos); são igualmente ativas contra Actinomyces, N. meningitidis, Clostridium spp e Corynebacterium diphtheriae, mostrando-se discretamente menos ativas contra estreptococos do grupo A, estreptococos do grupo B e pneumococos.

Outras bactérias suscetíveis in vitro à ampicilina e à amoxicilina são, entre outras, as cepas não produtoras de betalactamase de H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae S. aureus, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella e Shigella. O espectro de atividade in vitro é idêntico para ampicilina e amoxicilina, exceto pelo fato de a amoxicilina ser duas vezes menos ativa contra Shigella do que a ampicilina e duas a quatro vezes mais ativa contra enterococos e Salmonella. Ambas as drogas têm pouca ou nenhuma atividade contra Klebsiella, Serratia, Enterobacter e Pseudomonas aeruginosa.

De forma similar à penicilina G, o mecanismo primário de resistência bacteriana às aminopenicilinas dá-se à custa da produção de betalactamases. Entretanto, bactérias resistentes à penicilina G ou à meticilina por causa de alterações das PBPs, como S. pneumoniae e S. aureus, respectivamente, também apresentam resistência às aminopenicilinas. Nos últimos anos tem-se observado aumento crescente de cepas de E. coli, Salmonella, Shigella e N. gonorrhoeae resistentes à ampicilina, impedindo que este antibiótico continue sendo a droga de escolha no tratamento de infecções causadas por estas bactérias.

A ampicilina e a amoxicilina são disponíveis para administração oral, e somente a ampicilina é utilizada por via parenteral. A amoxicilina provê concentrações séricas superiores e mais prolongadas do que as obtidas com doses equivalentes de ampicilina, razão pela qual é administrada em doses menores e a intervalos maiores (duas a três vezes por dia) em relação à ampicilina, que requer quatro doses diárias. Uma vantagem adicional da amoxicilina é quanto à sua absorção, que não é alterada quando administrada às refeições, enquanto a absorção da ampicilina é significativamente reduzida nesta circunstância. A ampicilina por via oral também é associada mais freqüentemente à diarréia que a amoxicilina.

A amoxicilina é a droga de escolha para o tratamento de infecções agudas do trato respiratório superior e inferior de gravidade leve a moderada, como, entre outras, otite, sinusite, bronquite e pneumonia; deve-se considerar, no meio onde vai ser utilizada, a prevalência de H. influenzae, M. catarrhalis e S. pneumoniae resistentes. A dose média recomendada é de 40-50 mg/kg/dia, administrados em duas a três tomadas. No caso de alta prevalência de pneumococos com resistência intermediária à penicilina, a dose pode ser dobrada.

A ampicilina é usada por via parenteral para o tratamento de infecções graves em pediatria, principalmente nos primeiros três meses de vida, em geral associada a outros antimicrobianos, como os aminoglicosídeos, ou associada às cefalosporinas de terceira geração. O uso da ampicilina neste grupo etário reflete a sua excelente atividade contra estreptococos do grupo B, L. monocytogenes e Enterococcus spp.

Durante muito tempo foi a droga de escolha para o tratamento de meningites bacterianas após o período neonatal; atualmente é substituída pelas cefalosporinas de terceira geração, em virtude de problemas de resistência e pela facilidade de administração das cefalosporinas. As doses de ampicilina intravenosa variam de 100 a 300 mg/kg/dia (quatro aplicações), dependendo da gravidade da infecção e da idade da criança (doses ajustadas para recém-nascidos). Quando administrada por via oral, a dose reconizada é de 50-100 mg/kg/dia a cada seis horas.

A necessidade de investigar novos compostos antimicrobianos com atividade sobre bactérias produtoras de betalactamases deu origem à combinação da penicilina com substâncias capazes de inibir estas enzimas bacterianas. Estas substâncias têm alta afinidade por betalactamases (não por todos os tipos), ligando-se a elas de maneira irreversível e evitando, assim, a sua ação hidrolítica sobre a penicilina.

Os dois inibidores da betalactamase associados à penicilina, disponíveis para uso clínico, são o ácido clavulânico e o sulbactam. Estes produtos aumentam substancialmente a ação da penicilina sobre as bactérias produtoras de betalactamases, mas não aumentam a atividade do antibiótico sobre bactérias anteriormente sensíveis ou contra bactérias resistentes por outros mecanismos.

A amoxicilina combinada com o ácido clavulânico (sob a forma de clavulanato de potássio) para uso oral foi a primeira combinação entre a penicilina e um inibidor da betalactamase introduzida para uso clínico, em 1984. A farmacocinética das duas drogas é similar. Ambas são rapidamente absorvidas por via oral, não sofrem alteração na absorção quando ingeridas com as refeições, são excretadas na urina e têm excelente penetração tecidual.

Os efeitos adversos no trato gastrintestinal, entre os quais se incluem náuseas, vômitos e diarréia, são mais freqüentes com esta combinação do que com a amoxicilina isoladamente. A adição do clavulanato amplia a ação da amoxicilina contra cepas de bactérias produtoras de betalactamases, como S. aureus (não meticilino resistente), H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoae, E. coli e Proteus spp, bem como contra algumas bactérias anaeróbias, das quais se destaca o Bacteroides fragilis. Recentemente, algumas cepas de E. coli isoladas têm-se mostrado resistentes à combinação amoxicilina-ácido clavulânico, seja por hiperprodução de betalactamase ou pela produção de betalactamase não-suscetível ao clavulanato.

A amoxicilina-ácido clavulânico é recomendada particularmente nas infecções do trato respiratório, quando se conhece previamente ou se suspeita que uma bactéria produtora de betalactamase seja a causadora da doença. Tem-se recomendado esta combinação de drogas em áreas onde a proporção de cepas de H. influenzae produtoras de betalactamase é > 30% e onde M. catarrhalis (a maioria produz betalactamase), tem sido identificada como um freqüente patógeno de otite média, sinusites e outras infecções do trato respiratório. A dose recomendada varia de 20 a 45 mg de amoxicilina/kg/dia, em duas a três tomadas, dependendo da formulação. Para a formulação 7:1 (amoxicilina-clavulanato) recentemente aprovada, recomendam-se 45 mg/kg/dia em duas doses.

A ampicilina associada ao sulbactam é uma combinação de um betalactâmico com inibidor de betalactamase de uso parenteral (intravenoso). O seu espectro de atividade é similar ao da amoxicilina-clavulanato, razão por que a ampicilina-sulbactam tem sido utilizada principalmente em infecções com potencial polimicrobiano, como as de localização intra-abdominal, ginecológicas e as de tecidos moles. A dose pediátrica varia, de acordo com a gravidade da infecção, de 100 a 300 mg/kg/dia administrados a cada seis horas.

4 - Penicilinas de espectro ampliado (anti-pseudomonas)

a) Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina e ticarcilina-clavulanato)

As carboxipenicilinas são penicilinas semi-sintéticas derivadas da ampicilina, cujo grupo carboxila substitui o grupo amino na cadeia lateral. São penicilinas com maior atividade contra bactérias Gram-negativas, como Pseudomonas aeruginosa. A carbenicilina e a ticarcilina têm propriedades farmacológicas semelhantes, diferindo um pouco quanto à atividade antibacteriana e quanto à toxicidade.

Ambas apresentam espectro antibacteriano que inclui a atividade da ampicilina, embora sejam menos ativas que esta sobre estreptococos do grupo A, pneumococos e enterococos. Além disso, elas têm atividade contra Proteus indol-positivo, Enterobacter, Providencia, Morganella e P. aeruginosa, não sendo ativas contra Klebsiella e algumas cepas de Serratia. A ticarcilina, in vitro, tem duas a quatro vezes mais atividade sobre P. aeruginosa que a carbenicilina.

Obtém-se efeito sinérgico quando estas drogas são associadas a aminoglicosídeos. Elas não devem, no entanto, ser administradas no mesmo momento, pois as carboxipenicilinas podem inativar os aminoglicosídeos. Outro benefício da aplicação conjunta com aminoglicosídeos seria a prevenção de resistência, uma vez que a administração isolada de carboxipenicilina pode resultar no aparecimento de resistência, sobretudo em relação à Pseudomonas sp.

A combinação do clavulanato de potássio com a ticarcilina amplia o espectro desta última sobre bactérias produtoras de betalactamases, como S. aureus, H. influenzae, E. coli, Klebsiella pneumoniae e B. fragilis, entre outras. No entanto, as cepas de P. aeruginosa resistentes à ticarcilina também o são à combinação com o clavulanato, já que este não atua sobre as betalactamases (de classe I) produzidas por esta bactéria.

Ambas, a carbenicilina e a ticarcilina, podem ser administradas por via intramuscular ou intravenosa (preferencialmente intravenosa), têm meia-vida curta (aproximadamente uma hora), são excretadas pelos túbulos renais e apresentam excelente distribuição tecidual. A carbenicilina é preconizada em doses que variam de acordo com a idade da criança e a gravidade da infecção (de 200 a 600 mg/kg/dia, a cada seis horas), enquanto as doses de ticarcilina variam de 100 a 300 mg/kg/dia a cada quatro ou a cada seis horas.

Tem-se observado efeitos tóxicos, como tempo prolongado de sangramento por disfunção plaquetária, hipocalemia e sobrecarga de sódio, principalmente com a carbenicilina. A carbenicilina contém 4,7 mEq (108 mg) e a ticarcilina 5,2 mEq (120 mg) de sódio por grama de droga administrada. Os efeitos tóxicos, aliados à menor atividade da carbenicilina sobre Pseudomonas sp. (necessita, em geral, de altas doses) e à emergência de cepas resistentes, têm determinado redução de seu uso nos últimos anos e de sua conseqüente substituição por ticarcilina, ureidopenicilinas ou outros antibióticos betalactâmicos com atividade antipseudomonas.

b) Ureidopenicilinas

Embora as carboxipenicilinas tenham ampliado seu espectro de atividade em relação às aminopenicilinas, havia ainda a necessidade de desenvolver penicilinas com maior atividade contra bactérias Gram-negativas, como Pseudomonas sp., e com menor toxicidade. Assim, desenvolveram-se as ureidopenicilinas, que incluem a meslocilina, a aslocilina e a piperacilina, que são também compostos derivados da ampicilina, obtidos por meio de modificações na cadeia lateral acila, que passa a ter na sua estrutura um radical ureido.

Ao contrário das carboxipenicilinas, as ureidopenicilinas têm baixo conteúdo de sódio por grama (1,85 a 2,17 mEq), são administradas por via parenteral e não são absorvidas por via oral. A excreção é feita principalmente por via renal, embora também ocorra por via biliar (20 a 30%). Além de boa penetração tecidual, inclusive no líquido cefalorraquidiano em pacientes com inflamação das meninges, as ureidopenicilinas apresentam também boa penetração óssea, podendo ser uma alternativa terapêutica para a osteomielite.

Em relação ao espectro de ação, agem contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, mas a principal vantagem do seu uso sobre as demais penicilinas está associada à maior atividade sobre estas últimas, principalmente no combate à Pseudomonas aeruginosa. As ureidopenicilinas têm atividade superior à das carboxipenicilinas contra a família das enterobacteriáceas, como as cepas de Klebsiella, Enterobacter e Serratia. Entre as ureidopenicilinas, a piperacilina e meslocilina são mais ativas contra bactérias Gram-negativas (como entre outras, Pseudomonas sp.) do que a aslocilina.

Têm sido utilizadas em associação com aminoglicosídeos, objetivando-se a obtenção de sinergismo e prevenção da resistência. Não são antibióticos de primeira escolha, devendo seu uso ser reservado para infecções graves por Pseudomonas sp. ou outras bactérias Gram-negativas (suspeitas ou confirmadas); recomenda-se sempre considerar as vantagens e desvantagens que sua utilização possa oferecer em relação a outros antibióticos de espectro semelhante. Por exemplo, para o tratamento da meningite por Pseudomonas sp., a ceftazidima tem preferência, dada a sua melhor penetração liquórica e a sua menor CIM. As ureidopenicilinas ainda não estão disponíveis comercialmente no nosso meio.

III - Efeitos adversos das penicilinas

As reações alérgicas ou de hipersensibilidade são os efeitos adversos mais freqüentes das penicilinas. Estima-se que 3 a 10% da população seja alérgica à penicilina. A freqüência de reação alérgica é mínima quando a penicilina é administrada por via oral, é mais elevada quando administrada por via intravenosa e significativamente maior quando combinada com procaína e administrada por via intramuscular.

Ocorre reação alérgica cruzada entre as diversas penicilinas quando da presença, em sua estrutura química, de um núcleo comum (o ácido 6-aminopenicilânico), razão por que um paciente alérgico a uma determinada penicilina deve ser considerado alérgico a todas. As reações anafiláticas são infreqüentes, ocorrendo em 0,004 a 0,015% dos casos de uso da penicilina. Quanto à mortalidade, sua freqüência é de 1/50 000 a 60 000 tratamentos.

Os sintomas de anafilaxia (hipotensão ou choque, urticária, edema de laringe e broncoespasmo) habitualmente têm início dentro de 10 a 20 minutos após a administração da penicilina e exigem tratamento (medidas de emergência) imediato, pelo que se recomenda, após a injeção de penicilina, que o paciente permaneça em observação por, no mínimo, 30 minutos.

Os testes cutâneos são de valor questionável, uma vez que o teste negativo não exclui a possibilidade de reação. Informações sobre histórico anterior de alergia à penicilina devem sempre ser obtidas, embora aqui também o histórico negativo não exclua a possibilidade de reação. Em caso de histórico positivo, devem-se considerar outras alternativas antimicrobianas. A reação alérgica cruzada com as cefalosporinas ocorre em 3 a 5% dos pacientes.

Outras reações alérgicas que podem ocorrer após a administração de penicilinas são febre induzida por drogas, doença do soro, vasculite cutânea, nefrite intersticial e exantemas cutâneos, entre os quais, urticária e dermatite esfoliativa. Reações localizadas, como dor, calor e rubor no local da aplicação, são comuns após a aplicação intramuscular da penicilina.

As penicilinas administradas oralmente podem causar irritação do trato gastrintestinal, habitualmente manifesta por náuseas, vômitos, dor abdominal ou diarréia, embora não costumem ser intensas a ponto de se descontinuar o tratamento. Mesmo não sendo considerada hematotóxica, a penicilina, em casos raros, pode induzir a anemia hemolítica, como tem sido descrito, assim como granulocitopenia, detectada após a administração de meticilina e oxacilina.

Eventualmente podem ocorrer reações neurológicas em pacientes tratados com doses elevadas de penicilina G, especialmente os que apresentam disfunção renal. A penicilina G, a ampicilina e a meticilina, quando administradas em altas doses, também podem causar transtornos renais do tipo nefrite intersticial. As penicilinas de amplo espectro podem alterar consideravelmente a flora endógena e resultar em superinfecção por Klebsiella sp., Pseudomonas sp. ou Candida sp. Tem-se associado todas as penicilinas à enterocolite por C. difficile.

A despeito das possíveis reações adversas, as penicilinas são antibióticos bem-tolerados e relativamente atóxicos. Mesmo com a descoberta de novos antibióticos, as penicilinas continuam sendo consideradas de escolha no tratamento de grande variedade de infecções. A preferência pelo seu uso em relação ao de outros antibióticos, no tratamento de infecções causadas por microorganismos suscetíveis, baseia-se na sua relativa atoxicidade, nas suas propriedades farmacológicas, na sua eficácia terapêutica e no seu baixo custo.

Referências Bibliográficas

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