Cefalosporinas


Dra. Maria Isabel de Moraes Pinto

I - Introdução

Os primeiros estudos sobre as cefalosporinas datam de 1948, quando um fungo, Cephalosporium acremonium, foi isolado no mar próximo a uma saída de esgoto, na costa da Sardenha. As cefalosporinas atualmente disponíveis são compostos semi-sintéticos derivados de um dos três antibióticos isolados do caldo de cultura desse fungo, a cefalosporina C.

1 - Estrutura

Assim como as penicilinas, as cefalosporinas pertencem à família dos betalactâmicos, antibióticos que têm em comum um anel betalactâmico. A estrutura básica das cefalosporinas é constituída por uma cadeia lateral derivada do ácido D-alfaaminoadípico condensada a um anel betalactâmico diidrotiazínico, o ácido 7-aminocefalosporânico.

As cefamicinas são compostos similares às cefalosporinas, mas possuem um grupo metóxi na posição 7 do anel betalactâmico do núcleo do ácido 7-aminocefalosporânico.

Alterações na posição 7 do anel betalactâmico estão associadas a modificações na atividade antibacteriana; por outro lado, substituições na posição 3 estão associadas a alterações no metabolismo e nas propriedades farmacocinéticas das drogas. A figura a seguir mostra a estrutura básica das cefalosporinas e cefamicinas.



2 - Mecanismo de ação

As cefalosporinas estão entre os agente antimicrobianos que inibem a síntese da parede celular bacteriana. Como se sabe, a integridade da parede celular é essencial para o crescimento e desenvolvimento bacteriano. Tanto as bactérias Gram-positivas quanto as Gram-negativas apresentam na parede bacteriana camadas de uma substância chamada peptidoglicano.

O mecanismo principal de inibição da síntese da parede bacteriana ocorre no nível da reação da transpeptidase, durante a fase final da biossíntese do peptidoglicano.

Alvos adicionais de ação, tanto de penicilinas como de cefalosporinas, são as chamadas "proteínas ligadoras de penicilinas" (PLPs). O mecanismo de ação ao nível de cada PLP varia, incluindo a alteração em relação à forma da bactéria e à formação de septo durante a divisão bacteriana. Sabe-se que as bactérias possuem diversas PLPs, com diferentes graus de afinidade para os vários antibióticos betalactâmicos.

3 - Mecanismos de resistência bacteriana às cefalosporinas

A resistência às cefalosporinas pode ocorrer por:

• diferenças estruturais intrínsecas nas PLPs que são alvos dessas drogas;

• desenvolvimento de PLPs com menor afinidade pelo antimicrobiano;

• destruição enzimática do anel betalactâmico por enzimas betalactamases. Este, aliás, é o principal mecanismo de resistência às cefalosporinas. Tanto bactérias Gram-positivas quanto Gram-negativas são capazes de produzir tais enzimas em diferentes graus. Do mesmo modo, as diversas cefalosporinas existentes apresentam suscetibilidade variada às diferentes betalactamases.

Vale lembrar que nenhuma cefalosporina exibe atividade adequada contra os seguintes microrganismos: Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente, Staphylococcus aureus meticilinorresistente, Staphylococcus epidermidis meticilinorresistente, outros estafilococos coagulase-negativos, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Acinetobacter e Candida albicans.

II - Classificação

A forma mais utilizada para classificar as cefalosporinas é aquela em que os diversos compostos são agrupados em gerações. Essa classificação baseia-se na cronologia da introdução das drogas no mercado e na sua atividade antibacteriana.

As cefalosporinas de primeira geração apresentam boa atividade contra bactérias Gram-positivas e ação muito menos expressiva contra os germes Gram-negativos. Exceção feita ao enterococo, Staphylococcus aureus meticilinorresistente e Staphylococcus epidermidis, a maioria dos cocos Gram-positivos é suscetível a elas. Grande parte dos anaeróbios encontrados na cavidade oral também é sensível, mas Bacteroides fragilis é resistente. A atividade contra Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis é boa.

As cefalosporinas de segunda geração têm maior atividade contra microrganismos Gram-negativos, embora bem menos intensa que a apresentada pelas cefalosporinas de terceira geração. Alguns representantes deste subgrupo são ativos contra B. fragilis: é o caso da cefoxitina.

Já as cefalosporinas de terceira geração geralmente são menos ativas contra germes Gram-positivos, se comparadas às cefalosporinas de primeira geração. Contudo, são bem mais eficazes contra germes da família Enterobacteriaceae, incluindo as cepas produtoras de betalactamase. Alguns destes agentes (ceftazidima e cefoperazona) são também ativos contra Pseudomonas aeruginosa, embora menos ativos que os outros agentes deste mesmo subgrupo contra cocos Gram-positivos.

As cefalosporinas de quarta geração têm espectro aumentado de ação quando comparadas às de terceira geração. Apresentam, além disso, maior estabilidade diante da hidrólise mediada por betalactamases transmitidas por plasmídios ou cromossomos.

A seguir, serão descritas as cefalosporinas de cada uma das gerações que têm ou podem ter um uso na prática pediátrica. Na Tabela 1 estão nome, dose, intervalo e via de administração das cefalosporinas mencionadas no texto e liberadas para uso em Pediatria.

Clique aqui para ver a Tabela 1

1 - Primeira Geração

Cefalexina: disponível para administração por via oral, tem espectro antimicrobiano semelhante ao das outras cefalosporinas de primeira geração, especialmente a cefalotina. Os picos de concentração plasmática obtidos são suficientes para permitir a inibição de grande parte dos patógenos Gram-positivos e negativos sensíveis à cefalotina. A quantidade da droga excretada na urina em sua forma ativa corresponde a 70-100% da dose administrada.

Cefadroxila: é o análogo para-hidroxilado da cefalexina, tendo atividade in vitro semelhante à desta droga. A presença do grupo para-hidróxi na estrutura química da cefadroxila proporciona um perfil farmacocinético mais vantajoso, permitindo-lhe absorção mais lenta e excreção significativamente menor; tais características implicam maior amplitude da curva de concentração sérica/tempo (área sob a curva) e elevados níveis séricos e urinários durante período de tempo mais prolongado.

A absorção da droga por via oral é de praticamente 100%, sendo sua vida média levemente maior que a da cefalexina. Além disso, a absorção e a biodisponibilidade da cefadroxila não são afetadas pela ingestão de alimentos, ou seja, as concentrações séricas máximas da cefadroxila são praticamente as mesmas, em presença ou não de alimentos. A cefadroxila apresenta boa penetração em grande número de tecidos, incluindo amígdalas, pleura, pele, tecidos moles, músculos e fluidos ósseos. Como as concentrações plasmáticas e urinárias mantêm-se adequadas por mais tempo, podem-se tratar infecções mais leves, como de pele e vias urinárias, com esquemas de doses por via oral a cada 12 ou 24 horas, o que é vantajoso para o pequeno paciente e sua mãe.

Cefalotina: disponível somente para administração parentenal, mas deve ser aplicada somente por via intravenosa, já que pode causar dor se aplicada por via intramuscular. Tem meia-vida curta (30 a 40 minutos) e, por não ter penetração em líqüido céfalo-raquidiano (LCR), não deve ser utilizada no tratamento de meningites.

Cefazolina: tem espectro antibacteriano similar ao da cefalotina. Embora seja mais ativa contra E. coli e Klebsiella, é um pouco mais sensível à ação de betalactamases estafilocócicas do que a cefalotina. Pode-se administrá-la tanto por via intravenosa quanto intramuscular, sendo sua meia-vida mais longa (1,8 hora).

2 - Segunda Geração

Cefaclor
: utilizada por via oral, é mais ativa do que as cefalosporinas de primeira geração contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis, embora certas cepas produtoras de betalactamases possam ser resistentes.

Cefoxitina: trata-se de cefamicina produzida por Streptomyces lactamdurans, utilizada por via parenteral. É resistente a algumas betalactamases produzidas por bacilos Gram negativos. Embora seja mais ativa do que a cefalotina contra alguns microrganismos Gram-negativos, tem menor atividade do que esta contra bactérias Gram-positivas. É eficaz contra gonorréia causada por Neisseria produtora de penicilinase.

Seu grande mérito consiste na atividade mais intensa contra anaeróbios, em especial Bacteroides fragilis, quando comparada a outros agentes de primeira, segunda ou terceira gerações (embora o moxalactam também atue contra B. fragilis, pode causar sangramentos, razão por que não é rotineiramente utilizado na prática clínica). Em vista disso, a cefoxitina é especialmente indicada para o tratamento de certas infecções por anaeróbios em cavidade abdominal e em abscessos de pulmão.

Cefuroxima: tem meia-vida de 1,7 hora e pode ser administrada a cada 8 horas por via parenteral. As concentrações no líquor são aproximadamente 10% das atingidas no plasma, tratando-se de droga eficaz (embora de eficácia inferior à da ceftriaxona) para terapia de meningite por H. influenzae (incluindo cepas resistentes à ampicilina), N. meningitidis e S. pneumoniae. Há também a cefuroxima axetila, éster derivado da cefuroxima, para administração por via oral. Sua absorção por via oral é de 30% a 50% da dose, após o que a droga é hidrolisada para cefuroxima. No entanto, as concentrações plasmáticas resultantes são variáveis.

Cefprozil:

3 - Terceira Geração

Cefotaxima: é altamente resistente a várias betalactamases bacterianas e possui boa atividade contra muitos aeróbios Gram-positivos e Gram-negativos. Sua atividade contra B. fragilis é reduzida se comparada à de agentes como a clindamicina e o metronidazol. Sua meia-vida plasmática é de 1 hora, devendo ser administrada a cada 6 a 8 horas em casos de infecções graves. É eficaz no tratamento da meningite por H. influenzae, S. pneumoniae sensíveis à penicilina e N. meningitidis.

Ceftriaxona: sua atividade in vitro é bastante similar à da cefotaxima. Sua extensa meia-vida de 8 horas possibilita ser administrada a cada 12 ou 24 horas para pacientes com meningite, e a cada 24 horas para outras infecções. Ocorre excreção de 50% da droga na urina, sendo o restante eliminado por secreção biliar. Entretanto, tal característica de excreção biliar contra-indica seu uso no período neonatal, em especial em recém-nascidos prematuros e/ou com hiperbilirrubinemia .

Cefodizima: de uso parenteral, tem atividade equivalente à da ceftazidima e à da ceftriaxona contra diversos agentes Gram-negativos. Contudo, não é mais eficaz que a penicilina contra cepas de S. pneumoniae penicilinorresistentes. Pode ser administrada a cada 24 horas e é bem tolerada mesmo em casos de insuficiência renal leve a moderada. Porém, ainda não está liberada para uso em pacientes pediátricos.

Cefoperazona: é menos ativa que a cefotaxima contra germes Gram-positivos e muitas espécies de Gram-negativos. É mais ativa que a cefotaxima contra P. aeruginosa, mas menos ativa que a ceftazidima contra esse agente. Entretanto, cepas resistentes podem surgir durante o tratamento. Sua atividade contra B. fragilis é semelhante à da cefotaxima. Tem meia-vida de aproximadamente 2 horas, sendo excretada, em sua maior parte, por via biliar, razão pela qual a presença de disfunção hepática ou obstrução biliar afeta a sua eliminação. Sangramento por hipoprotrombinemia, reação adversa que apresenta, é passível de correção mediante administração de vitamina K.

Ceftazidima: apresenta 25% a 50% da atividade da cefotaxima contra agentes Gram-negativos. Sua atividade contra Enterobacteriaceae é muito similar à dessa mencionada cefalosporina. Sua principal característica, entretanto, é a boa atividade contra Pseudomonas, melhor que a da cefoperazona ou piperacilina em estudos in vitro. Possui pouca atividade contra B. fragilis. Sua meia-vida é de 1,5 hora e a droga não é metabolizada.

Cefetamet: de administração oral, não tem ação sobre S. pneumoniae, S. aureus ou P. aeruginosa. Exibe ótima atividade contra S. pyogenes e boa atividade contra E. coli.

Cefixima: sua administração é por via oral. Comparada às cefalosporinas de segunda geração com administração por via oral, é menos ativa contra cocos Gram-positivos e mais ativa contra Enterobacteriaceae, H. influenzae produtores de betalactamase e N. gonorrhoeae. Tem pouca ação contra S. aureus. Sua meia-vida é de 3 horas, podendo ser administrada a cada 12 ou 24 horas.

Cefpodoxima: de administração por via oral, tem atividade semelhante à da cefixima, embora seja discretamente mais ativa contra S. aureus. Sua meia-vida é de 2,2 horas, devendo ser utilizada a cada 12 horas.

4 - Quarta Geração

Cefepima: no tratamento de pacientes pediátricos com infecção adquirida na comunidade ou sobretudo em hospitais, a cefepima assegura uma configuração antibiótica com três vantagens principais: a) rápida penetração na membrana externa das bactérias Gram-negativas, b) alta potência bactericida contra agentes Gram-negativos e Gram-positivos e c) excelente tolerabilidade tanto por via IM como por via IV.

Por ser estável diante de diversas betalactamases, é ativa contra muitas enterobactérias que se mostram resistentes a outras cefalosporinas. Observa-se também que a cefepima é particularmente mais ativa contra Enterobacter spp, Serratia spp e S. aureus suscetível à oxacilina. Em relação à Pseudomonas aeruginosa, a cefepima é tão ativa quanto a ceftazidima e 8 a 16 vezes mais ativa que a ceftriaxona; entretanto é menos ativa que a ceftazidima diante de outras espécies de Pseudomonas e contra Xanthomonas maltophilia.

Em relação à cefotaxima, tem maior atividade in vitro contra H. influenzae, N. gonorrhoeae e N. meningitidis. É mais ativa que a ceftazidima e tão ativa quanto a cefotaxima contra estreptococos e S. aureus meticilinossensíveis. Não é ativa contra S. aureus meticilinorresistentes, pneumococos penicilinorresistentes, enterococos, B. fragilis, L. monocytogenes, M. avium ou M. tuberculosis. Sua meia-vida plasmática é de 2 horas, devendo ser administrada a cada 12 horas. É excretada em sua totalidade pelos rins. Tem excelente penetração no líquor.

Cefpiroma: de administração parenteral, tem espectro de atividade semelhante à da cefepima. Entretanto, é mais ativa que essa mencionada cefalosporina de quarta geração contra S. pneumoniae e menos ativa contra germes Gram-negativos, em especial P. aeruginosa. Até o momento não está disponível para uso em Pediatria.

III - Indicações Básicas

De maneira geral, as cefalosporinas constituem um grupo de antibióticos com amplo espectro de ação, fato que, aliado à baixa incidência de reações adversas, predispõe a um uso por vezes abusivo de tais drogas. Entretanto, sua administração deve ser criteriosa já que: • são drogas de preço elevado;

• para muitas indicações há similares eficazes e com espectro de ação mais restrito, o que diminui o risco de desenvolvimento de resistência bacteriana.

Assim, em situações como:

• faringoamigdalite estreptocócica do grupo A: a droga de escolha ainda é a penicilina. As cefalosporinas (cefalexina, cefaclor, cefadroxila, cefuroxima axetila, cefprozil e cefpodoxima) constituem opção de segunda escolha (por exemplo, em casos de alergia à penicilina). Estudos controlados não comprovam a superioridade do tratamento com as cefalosporinas, se comparado ao tratamento com a penicilina.

• otite média aguda: a droga de escolha ainda é a amoxicilina isolada, reservando-se sua associação com ácido clavulânico e cefalosporinas orais para casos refratários, principalmente os causados por bactérias produtoras de betalactamases. As cefalosporinas orais parecem pouco eficazes no tratamento da otite média aguda por S. pneumoniae com sensibilidade intermediária ou resistentes à penicilina.

• pneumonia de tratamento ambulatorial: a droga de primeira escolha em lactentes, pré-escolares, escolares e adolescentes ainda é a penicilina.

• celulites da face sem porta de entrada em crianças abaixo de 5 anos: em casos não complicados, a terapia inicial pode ser a ampicilina, associada ou não ao cloranfenicol. Uma segunda opção seria o uso de cefaclor ou de cefuroxima.

• celulite com porta de entrada: tanto a oxacilina quanto a cefalotina são boas opções para o início da terapia parenteral. Quando o paciente já puder receber medicação por via oral, a cefalexina será uma boa alternativa.

• meningite no período neonatal: recomenda-se o uso de ampicilina associada à gentamicina. Como alternativa, pode-se utilizar a associação de gentamicina à cefotaxima.

Contudo, há algumas situações em que o uso de cefalosporinas impõe-se como primeira escolha. Entre elas, podemos citar:

• meningite além do período neonatal: recomenda-se o uso da ceftriaxona isoladamente. Em casos de suspeita de S. pneumoniae penicilinorresistente, deve-se associar a vancomicina.

• meningite e outras infecções graves por Pseudomonas: o tratamento de escolha é a ceftazidima associada a um aminoglicosídeo.

• infecções graves com isolamento de Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia ou Serratia: as cefalosporinas de terceira e quarta gerações têm indicação, associadas ou não a um aminoglicosídeo.

• infecções com a presença de germes anaeróbios: utiliza-se geralmente uma associação de antibióticos, sendo a cefoxitina ideal na cobertura de agentes anaeróbios.

• terapia antimicrobiana para pacientes neutropênicos: recomenda-se o uso de uma cefalosporina de terceira geração associada a um aminoglicosídeo. Para pacientes selecionados, outra opção seria o uso isolado de uma cefalosporina de terceira geração com atividade contra Pseudomonas, no caso, a ceftazidima.

IV - Efeitos Colaterais

As reações de hipersensibilidade às cefalosporinas constituem o efeito colateral mais comum. Embora reações imediatas como anafilaxia, broncoespasmo e urticária possam ocorrer, são observados com maior freqüência os exantemas maculopapulares, habitualmente após diversos dias de terapia. Pode ou não haver febre e eosinofilia concomitantes.

Ante a semelhança de estrutura química de penicilinas e cefalosporinas, pode-se observar reação alérgica cruzada entre essas duas classes de antimicrobianos. Embora estudos imunológicos tenham demonstrado reatividade cruzada às cefalosporinas em até 20% dos pacientes alérgicos à penicilina, estudos clínicos indicam freqüência bem inferior de tais reações, ou seja, na faixa de 1%.

Não há teste cutâneo que possa predizer se um paciente manifestará reações alérgicas às cefalosporinas, razão pela qual pacientes com histórico de reação leve à penicilina ou que ocorreu há muito tempo parecem apresentar baixo risco de reação às cefalosporinas. Contudo, a administração destes antibióticos a pessoas com histórico de reação grave, imediata e recente à penicilina deve ser realizada com o máximo cuidado, recomendando-se sempre que possível, evitá-la.

Outras raras reações adversas são:

• hemólise;
• depressão da medula óssea, com granulocitopenia;
• nefrotoxicidade, embora muito menos freqüente em relação à provocada por aminoglicosídeos ou polimixinas;
• diarréia, mais associada ao uso da cefoperazona;
• sangramento grave por hipoprotrombinemia, trombocitopenia e/ou disfunção plaquetária.

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