Cloranfenicol, Tianfenicol, Polimixinas e Drogas Antifúngicas


I - Cloranfenicol

O cloranfenicol compõe o grupo de antibióticos que interfere na síntese de proteínas das bactérias. Fazem parte deste grupo, além do cloranfenicol, as lincosaminas, os macrolídeos, as tetraciclinas, as oxazolidinonas e as estreptograminas.

As proteínas são essenciais para a sobrevida dos germes e várias drogas podem interferir na sua síntese, impedindo que se formem novas proteínas e portanto inibindo o crescimento das bactérias, ou induzindo a formação de proteínas anômalas, incompatíveis com a sobrevida do microrganismo. São antibióticos cujo mecanismo de ação é predominantemente bacteriostático.

Apesar do cloranfenicol ter um espectro de ação que contempla a maioria das infecções que ocorrem em Pediatria, devido aos seus efeitos tóxicos e à emergência de cepas resistentes seu uso ao longo do tempo vem diminuindo.

O seu efeito tóxico mais importante é a aplasia medular, reação idiossincrásica, independente da dose, em geral grave e potencialmente fatal.

1. Mecanismo de ação

O cloranfenicol é, geralmente, em sua ação, bacteriostático, mas é bactericida tanto em concentrações elevadas ou frente a patógenos altamente suscetíveis. Sob a forma de succinato sódico de cloranfenicol é inativo até que seja hidrolisado a cloranfenicol livre sendo que esta hidrólise ocorre rapidamente in vivo.

O cloranfenicol parece inibir a síntese protéica dos organismos suscetíveis através de sua ligação à subunidade 50S do ribossomo, cujo efeito primário é a inibição da ligação dos peptídios. O local de ação é o mesmo de outros antimicrobianos como a eritromicina, clindamicina, lincomicina e oleandomicina.

A inibição da síntese protéica não se restringe apenas a bactérias: as células humanas também sofrem o seu efeito, sendo a medula óssea o órgão que mais expressa esta ação. Ocorrerá uma depressão, dose dependente, reversível e relativamente comum, mas que obriga a um controle hematimétrico durante o seu uso, quando este for prolongado.

2. Espectro de atividade

O Cloranfenicol é um antibiótico com elevada capacidade de lipossolubilidade, o que lhe confere capacidade de penetrar em diversos sítios, inclusive no LCR, onde atinge altas concentrações, sendo inclusive bactericida para pneumococo, hemófilo e meningococo. Tem um amplo espectro de ação, tendo sido um dos primeiros antibióticos que podem ser considerados de "largo espectro".

É ativo contra N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, Bordetella pertussis, S. typhi, Salmonella sp, Borrelia burgdorferi, Brucella sp, Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter fetus, Francisella tularensis, Treponema pallidum, Yersinia pestis, Clamydia trachomatis, Corynebacterium diphteriae, Mycoplasma sp, E. coli, K. pneumoniae, Listeria monocytogenes, M. catarrhalis, P. mirabilis, Burkolderia cepacia, Shigella sp, Vibrio cholerae, Stenotrophomonas maltophilia.

Possui boa atividade contra os germes anaeróbios, incluindo o Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, Prevotella melaninogenica e Veillonella. Também inibem as riquétsias, clamídias e micoplasma. Não tem atividade contra fungos.

3. Resistência

O mecanismo de resistência mais comum é a produção de uma enzima que inativa o antibiótico, plasmídeo mediada, denominada cloranfenicol acetil-transferase. A resistência a outros antibióticos (por exemplo, aminoglicosídeos, sulfonamidas, tetraciclina) pode também ser transferida pelo mesmo plasmídeo. Outra forma de resistência observada é a alteração na permeabilidade da parede celular bacteriana à droga.

Há descrição de resistência natural e adquirida ao cloranfenicol, demonstrada tanto in vitro como in vivo, de cepas de estafilococo, Salmonella, Shigella, e Escherichia coli. Raramente tem sido verificada resistência a H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, e Neisseria meningitidis. Na África do Sul há relato de má evolução também com o cloranfenicol de crianças com meningite causada por cepas de pneumococo resistente à penicilina e tratadas com clorafenicol.

Em algumas partes do mundo (Vietnã, França) há relato de cepas N. meningitidis resistentes (todas do sorotipo B) ao cloranfenicol. Estas cepas também são resistentes à estreptomicina e sulfonamida mas, são sensíveis a penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, macrolídeos, rifampicina e quinolonas.

Em geral, as bactérias suscetíveis são inibidas in vitro por concentrações de 0,1 a 20 µg/mL, sendo que concentrações de 0,1 a 5 µg/mL inibem a maioria das cepas suscetíveis de Salmonella, H. influenzae, S. pneumoniae, e Neisseria. As bactérias anaeróbias são geralmente inibidas in vitro a concentrações de cloranfenicol de 8 µg/mL.

4. Farmacocinética

a. Estabilidade

O cloranfenicol, um antibiótico originalmente isolado de Streptomyces venezuelae, é atualmente produzido de forma sintética. Sob a forma de succinato sódico de cloranfenicol apresenta-se como pó branco-amarelado e é completamente solúvel em água e álcool. Deve ser estocado a temperatura de 15 a 25°C.

Depois da reconstituição com água estéril, a solução contendo 100 mg de cloranfenicol por mL tem pH de 6.4 a 7.0 e é estável por trinta dias em temperatura ambiente. Cada grama de succinato sódico de cloranfenicol contém aproximadamente 2,3 mEq de sódio. Soluções turvas não devem ser utilizadas.

b. Absorção

Seguindo à administração endovenosa de succinato de cloranfenicol a meia-vida da droga varia entre 0,34 a 2,2 horas; esta curta meia-vida é devido à sua rápida eliminação renal pois, em média, 30% da droga infundida é excretada pelos rins.

Quando o cloranfenicol é administrado simultaneamente com a ampicilina, como ambos são ácidos fracos, competem na secreção pelo epitélio tubular renal, resultando em maior concentração pelo tempo da curva do cloranfenicol, oferecendo assim maior biodisponibilidade para o paciente. A droga disponível é convertida para droga ativa por uma esterase hepática e, deste modo, essa conversão depende de boa função hepática.

Depois da administração oral do palmitato de cloranfenicol observa-se biodisponibilidade aumentada, resultante de uma grande área de absorção no trato gastrintestinal. Depois da administração a droga é hidrolisada por lipases pancreáticas, o que permite a absorção de droga ativa.

As concentrações plasmáticas alcançadas depois da administração endovenosa de 1g de succinato sódico de cloranfenicol em adultos varia entre 4,9 a 12 µg/mL após uma hora e 0-5,9 µg/mL depois de quatro horas.

c. Distribuição

O cloranfenicol é amplamente distribuído pelas maioria dos tecidos e fluídos incluindo saliva, líquido ascítico, líquido pleural, fluído articular e humor vítreo e aquoso. Elevadas concentrações da droga estão presentes nos rins e fígado.

A concentração de cloranfenicol no LCR é de 21% a 50% da concentração plasmática concomitante em pacientes com meninges não inflamadas e de 45% a 89% quando as meninges estão inflamadas.

A droga atravessa rapidamente a placenta e a concentração plasmática fetal concomitante é cerca de 30% a 80% da concentração materna. Também distribui-se pelo leite materno. A taxa de ligação protéica é de cerca de 60%.

d. Eliminação

A meia-vida plasmática do cloranfenicol em adultos com função renal e hepática normal é de 1,5 a 4,1 horas. Nos recém-nascidos e prematuros, por apresentarem imaturidade tanto na glicuronidação hepática como na excreção renal, a meia-vida plasmática do cloranfenicol é de 24 horas em crianças com um a dois dias de vida e de aproximadamente dez horas naquelas com 10 a 16 dias de idade.

Assim, as doses rotineiras para crianças maiores podem ser acompanhadas de níveis plasmáticos mais elevados e prolongados em recém-nascidos. A meia-vida da droga também é prolongada em pacientes com função hepática alterada sendo que nos pacientes com alteração da função renal, a meia-vida não está significantemente aumentada.

O cloranfenicol é inativado primariamente no fígado por glicuronidação. Em adultos com função renal e hepática normais, cerca de 68 a 99% da dose oral de cloranfenicol é excretada na urina durante três dias; sendo que 5 a 15% da dose não metabolizada é excretada por filtração glomerular e o restante por secreção tubular como metabólitos inativos.

Seguindo à administração endovenosa de succinato de cloranfenicol a meia-vida da droga varia entre 0,34 a 2,2 horas, esta curta meia-vida é devido à sua rápida eliminação renal pois, em média 30% da droga infundida é excretada pelos rins. Pequenas quantidades de droga não metabolizada são excretada na bile e fezes depois de doses orais.

As concentrações plasmáticas do cloranfenicol não são alteradas por diálise peritoneal e somente pequenas quantidades da droga são removidas por hemodiálise.

e. Indicações e doses

O Cloranfenicol somente deverá ser indicado para o tratamento de doenças graves causadas por germes suscetíveis ou riquétsias quando drogas potencialmente menos tóxicas não forem eficazes ou contra-indicadas. Não deve ser indicado para o tratamento de infecções corriqueiras ou utilizado como agente profilático. Algumas das indicações incluem: abcesso cerebral por anaeróbios (Bacteroides spp), meningite por H. influenzae, meningite por S. pneumoniae, febre tifóide, infecções por Salmonella paratyphi e riquetsioses.

Antes do início do tratamento deve-se estar seguro de que todos os exames para a identificação do agente etiológico e sua sensibilidade antimicrobiana tenham sido colhidos. A adequação da terapêutica deverá ser feita assim que os resultados de cultura e antibiograma estiverem disponíveis, e o cloranfenicol poderá ser substituído ou suspenso se um outro antibiótico com menor toxicidade revelar-se com boa sensibilidade.

A dose usual de cloranfenicol via endovenosa em adultos e crianças com função hepática e renal normais é de 50 mg/kg por dia dividida a cada seis horas. Se há envolvimento do sistema nervoso central, a dose necessária em geral é de 75 a 100 mg/kg por dia, também dividida a cada seis horas. A Academia Americana de Pediatria sugere para recém-nascidos de uma a quatro semanas de idade e com peso maior de 2 kg, dose de cloranfenicol de 25 mg/kg a cada doze horas e para aqueles com peso inferior, a dosagem de 25 mg/kg a cada 24 horas; sendo que em ambas situações, havendo comprometimento de sistema nervoso central, meningite, a dose deve ser dobrada.

Para as crianças maiores de um mês de idade a dose deve ser semelhante à do adulto de 50 a 100 mg/kg por dia dividido em quatro doses. Idealmente deve-se monitorizar o nível sérico da droga o qual deve se situar entre 5 a 20 µg/mL.

O tempo de tratamento depende do agente envolvido, em geral os quadros de meningite são tratados por 10 a 21 dias e a febre tifóide por 14 dias.

Em pacientes com função hepática ou renal alterada, a dosagem de cloranfenicol deve ser reduzida de acordo com o grau de alteração e baseada nas concentrações plasmáticas da droga.

f. Efeitos adversos

São descritos vários efeitos adversos dentre os quais destacam-se: as alterações hematológicas, diarréia, irritação gastrointestinal, náuseas, vômitos, reações alérgicas, síndrome cinzenta, neurotoxicidade, parestesias, neurite ótica etc.

O efeito adverso mais grave do cloranfenicol é a depressão da medula óssea. Apesar de raras, as discrasias sangüíneas tais como anemia aplásica, anemia hipoplásica, trombocitopenia e granulocitopenia tem sido descritas durante ou seguindo tanto cursos curtos como prolongados de uso de cloranfenicol.

Duas formas de depressão medular podem ocorrer com o cloranfenicol. A primeira é do tipo não dose-dependente, causando anemia aplástica devido a depressão irreversível de medula óssea com taxa de mortalidade de 50% ou mais, geralmente decorrente de hemorragia ou infecção. O quadro pode ocorrer depois de uma única dose da droga, mas com maior freqüência desenvolve-se depois de semanas a meses da suspensão do cloranfenicol.

O segundo tipo e o mais comum é a depressão medular dose-dependente reversível depois da suspensão do cloranfenicol. Esta forma é caracterizada por anemia, reticulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, concentração aumentada de ferro sérico etc. Ocorre em geral quando a concentração plasmática de cloranfenicol encontra-se em nível igual ou superior a 25 µg/mL ou quando a dosagem em adultos excede 4g por dia.

A síndrome cinzenta é um quadro de colapso circulatório que pode ocorrer em recém-nascidos ou prematuros recebendo cloranfenicol, na maioria das vezes, quando a droga foi iniciada nas primeiras 48 horas de vida; entretanto, o quadro já foi descrito em criança com dois ou mais anos de idade e em crianças nascidas de mães que receberam o cloranfenicol durante a fase inicial da gravidez ou trabalho de parto.

A sintomatologia da síndrome cinzenta aparece depois de dois a nove dias do início do tratamento e inclui diminuição da ingesta, distensão abdominal, com ou sem vômitos, cianose e palidez progressivas e colapso vasomotor que pode ser acompanhado por respiração irregular. A morte pode ocorrer em poucas horas. Se o cloranfenicol for suspenso, o processo pode ser reversível e poderá haver recuperação completa.

A síndrome cinzenta tem sido atribuída a presença de elevadas concentrações da droga, como resultado da incapacidade dos recém-nascidos de conjugarem o cloranfenicol ou excretarem a droga não conjugada. Tal efeito adverso pode ser evitado com a utilização de doses adequadas e com a monitorização do nível sérico.

As alterações neurológicas, como neurite óptica e periférica são raras e relacionadas com o uso prolongado do cloranfenicol. Outras reações como cefaléia, depressão, confusão e delírio são incomuns.

As reações de hipersensibilidade podem ser leves ou mais graves, incluindo quadros de urticária, exantema macular ou vesicular, angioedema e reações anafiláticas. Reação do tipo Herxheimer pode ser observada em pacientes recebendo cloranfenicol para o tratamento de febre tifóide como resultado da liberação de endotoxinas bacterianas.

g. Precauções e contra-indicações

Recomenda-se a realização de hemograma completo com reticulócitos antes e durante o tratamento e, frente a presença de possível efeito adverso, a droga deve ser suspensa. Também deve-se monitorizar a concentração plasmática, sendo que níveis entre 5 e 20 µg/mL são aqueles que asseguram eficácia clínica e evitam toxicidade dose-dependente.

O uso de cloranfenicol deve ser feito com cautela para pacientes com alteração da função hepática ou renal.

Deve ser contra-indicado em pacientes com história de hipersensibilidade ou relato de reações tóxicas e suspenso frente a presença de efeitos adversos relevantes.

A segurança de seu uso durante a gravidez não está estabelecida. A droga atravessa a placenta e distribui- se no leite materno, devendo ser utilizada com cautela devido aos riscos de efeitos potencialmente tóxicos, como a síndrome cinzenta, no período neonatal.

Algumas interações medicamentosas são descritas. O cloranfenicol pode interferir com a biotransformação de clorpropamida, dicumarol, fenitoína e tolbutamida, pela inibição de enzimas do microssoma. Existe a possibilidade de aumento da meia-vida destas drogas e potenciação de seus efeitos e devendo suas dosagens serem ajustadas quando utilizadas simultaneamente com o cloranfenicol. Pode, ainda, prolongar o tempo de protrombina em pacientes recebendo terapia anti-coagulante, devido a interferência na produção de vitamina K pelas bactérias intestinais.

A administração concomitante de cloranfenicol e fenobarbital pode resultar em concentrações reduzidas do antibiótico, sendo necessária a monitorização sérica de ambas as drogas. O mesmo é observado com uso concorrente de rifampicina.

O uso concomitante de cloranfenicol com preparados com ferro, vitamina B12 ou ácido fólico pode retardar o efeito terapêutico destes.

Apesar de haver relatos in vitro de antagonismo da atividade bactericida das penicilinas e aminoglicosídeos quando em associação com o cloranfenicol, o mesmo não tem sido demonstrado in vivo. Deste modo, o cloranfenicol tem sido utilizado com sucesso junto com ampicilina, penicilinas ou aminoglicosídeos, sem redução de suas atividades.

Por outro lado, a despeito de alguns estudos in vitro terem demonstrado efeito aditivo ou sinérgico do cloranfenicol com cefalosporinas, mais recentemente foi identificada evidência de antagonismo entre algumas cefalosporinas (cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona) e o cloranfenicol contra uma variedade de bactérias gram-negativas e gram-positivas, especialmente quando o cloranfenicol é acrescentado ao meio antes dos beta-lactâmicos.

Pelo menos um caso de antagonismo in vivo foi descrito em uma criança com meningite por Salmonella enteritidis. Assim, recomenda-se que a combinação de cloranfenicol e uma cefalosporina deva ser evitada.

Em estudo in vitro com a Klebsiella pneumoniae foi verificado antagonismo entre cloranfenicol e aztreonam.

II - Tianfenicol

É um análogo do cloranfenicol que tem o seu uso restrito a alguns países europeus. A droga é, em geral, menos ativa que o cloranfenicol tanto contra germes gram positivos como gram negativos embora ambas possuam atividade equivalente contra S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis. Sua atividade bactericida é superior contra Haemophilus e Neisseria. Apresenta resistência cruzada com o cloranfenicol, para as bactérias produtoras de acetiltransferase, apesar de ser inferior a afinidade da enzima ao tianfenicol .

O tianfenicol é absorvido por via oral, ocorrendo o pico plasmático em duas horas e sendo a meia-vida de 2,6 a 3,5 horas. Alcança excelentes concentrações em brônquios. Sua disponibilidade é diferente daquela do cloranfenicol por não ser substrato para a glicuronil transferase hepática, não ser eliminada por conjugação e, portanto, não interagir com o fenobarbital. A excreção se dá pela urina sob a forma ativa: cerca de 50% nas primeiras oito horas e 70% em 24 horas, não sendo significantemente afetada por diálise peritoneal. Há necessidade de ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.

Quanto aos efeitos tóxicos, não há relatos de toxicidade medular irreversível com a droga. Pode ocorrer depressão reversível, dose-dependente, na eritropoiese, especialmente em pacientes idosos ou com alteração da função renal.

III - Polimixinas

São potentes antibióticos mas sua toxicidade, principalmente para o sistema renal e neurológico, fez com que, por muitas décadas, não fossem utilizados rotineiramente. Recentemente, com o aparecimento de germes gram-negativos multi-resistentes aos antimicrobianos e com a diminuição dos seus efeitos colaterais e pela evolução em sua técnica de preparo, as polimixinas têm sido mais freqüentemente utilizadas.

Devem ser reservadas para o tratamento de infecções nosocomiais causadas por agentes resistentes a tratamentos convencionais, com cuidadosa monitorização da função renal e neurológica. Existem dois preparados utilizados na prática humana: a polimixina B e a polimixina E (colistina ou colimicina). No Brasil não há disponibilidade das formulações parenterais, sendo somente comercializados produtos para uso tópico com a associação de outros antibióticos.

1. Mecanismo de ação

São antibióticos bactericidas cuja ação se deve à sua ligação aos grupos fosfatos dos lípides da membrana citoplasmática, determinando alteração em sua estrutura. Agem como um detergente catiônico da membrana citoplasmática de bactérias gram-negativas, promovendo alterações funcionais que aumentam sua permeabilidade, permitindo a passagem do conteúdo da célula para o exterior e a lise da membrana.

2. Espectro de atividade

O espectro de ação das polimixinas compreende somente germes gram-negativos, incluindo Pseudomonas spp. A maioria das espécies de Proteus e de Neisseria são resistentes. Não possuem atividade contra bactérias gram positivas e contra fungos. Tem sido demonstrado sinergismo in vitro entre carbenicilina e polimixina B na inibição de algumas cepas de Pseudomonas aeruginosa e também com alguns outros antibióticos (cloranfenicol, eritromicina, sulfonamidas etc.) para outras bactérias.

A suscetibilidade in vitro é medida pelo método da difusão em disco (disco de polimixina B de 300 unidades), relacionando-se a germes susceptíveis halos de inibição maiores de 11 mm. As concentrações inibitórias variam entre os diferentes patógenos: Pseudomonas aeruginosa (0.5-15 µg/mL); Escherichia coli (0.1-20 µg/mL); Haemophilus influenzae (0.75-5 µg/mL); Enterobacter aerogenes (0.4-8 µg/mL); Klebsiella pneumoniae (0.02-10 µg/mL).

3. Resistência

O desenvolvimento de resistência bacteriana à polimixina B é incomum. Existe relato de resistência cruzada com derivados da colistina, o que não é observado entre a polimixina B e outros antimicrobianos.

4. Farmacocinética

a. Estabilidade

A polimixina B é um dos vários antibióticos derivados de cepas do Bacillus polymyxa. A droga é solúvel em água, solução de cloreto de sódio a 0,9% e pouco solúvel em álcool. O sulfato de polimixina B contém cerca de 6000 unidades de polimixina B por mg, sendo que cada mg puro da droga possui atividade equivalente a 10.000 unidades. O produto é apresentado sob a forma de pó, deve ser protegido da luz e estocado a temperaturas inferiores a 30°C.

O sulfato de polimixina B é inativado por ácidos fortes e soluções alcalinas e não deve ser administrado simultaneamente com muitas drogas tais como: anfotericina B, cefalotina, cloranfenicol, clorotiazida sódica, heparina sódica, nitrofurantoina sódica, penicilinas, prednisolona e tetraciclina. Esta solução também é incompatível com sais de cálcio e magnésio.

b. Absorção

Não é absorvida no trato gastrintestinal, exceto por lactentes que podem absorver até 10% da dose. Depois da administração intramuscular de dose única de 20.000 a 40.000 unidades/kg em adultos, o pico de concentração sérica atinge 1-8 µg/mL depois de aproximadamente duas horas, sendo ainda identificados níveis detectáveis da droga 12 horas depois da administração.

Nas crianças, o pico atingido é maior, provavelmente devido à menor ligação à membrana de fosfolípides. A concentração da droga é superior, e com duração mais prolongada, em pacientes com insuficiência renal. Não há dados disponíveis sobre as concentrações séricas seguindo-se à administração endovenosa e intratecal. Não parece ser absorvida em quantidade significativa em mucosas ou pele íntegra.

c. Distribuição

Possui boa distribuição tecidual. Não penetra pela barreira hemato-liquórica (mesmo com as meninges inflamadas), no humor aquoso, em fluídos sinoviais e não atravessa a placenta. A polimixina B é amplamente distribuída por outros tecidos. Não apresenta boa ligação protéica ligando-se, porém, aos fosfolípides das membranas celulares (fígado, rins, coração, músculos, cérebro etc.).

d. Eliminação

A meia-vida sérica da polimixina B é de quatro a seis horas em adultos com função renal normal. Em pacientes com clearance de creatinina inferior a 10 mL/minuto, a meia-vida é de dois a três dias.

Cerca de 60% da droga é excretada inalterada na urina, por filtração glomerular. Em adultos é observada na urina decorrido um período de tempo entre 12 a 24 horas, possivelmente como resultado de sua ligação com os fosfolípides das membranas das células renais. Sua excreção continua por 24 a 72 horas após a administração da última dose.

Nas crianças a excreção é mais rápida do que em adultos, cerca de 40 a 60% de uma dose administrada é excretada dentro de 8 horas na urina. A polimixina B não é removida em quantidade apreciável em hemodiálise ou diálise peritoneal.

e. Indicações e doses

O uso sistêmico de polimixina B foi sendo substituído ao longo das últimas décadas por antibióticos mais eficazes e menos tóxicos indicados para patógenos suscetíveis. No entanto, ainda possui utilidade para microrganismos que vem apresentando resistência crescente às drogas convencionais, sobretudo nas infecções hospitalares.

As indicações da polimixina B incluem o tratamento de infecções agudas do trato urinário, meningites ou septicemia causadas por bactérias multi-resistentes, especialmente cepas de Pseudomonas aeruginosa sensíveis à Polimixina B. A droga também tem sido usada em meningite causada por H. influenzae, infecção urinária por E. coli, e bacteremia devido a E. aerogenes e K. pneumoniae. Não está indicada em infecções causadas por Proteus e espécies de Neisseria, assim como para infecções leves ou que possam ser tratadas por antibióticos menos tóxicos.

O seu uso oral para terapia de infecções do trato gastrointestinal foi abandonado e não há formulação oral disponível. Raramente tem sido indicada em associação com sulfato de neomicina para irrigação de cateteres vesicais para prevenção de bacteriúria e bacteremia. A sua indicação, como droga única ou em combinação com outros agentes e/ou corticosteróides, no tratamento tópico de lesões superficiais de pele, apesar de questionada, tem amplo uso.

As infecções oculares causadas por Pseudomonas aeruginosa, envolvendo conjuntiva e córnea, podem ser rapidamente progressivas e acometer planos mais profundos (endolftalmite), quando está indicado tratamento sistêmico e tópico com Polimixina B. Quadros superficiais podem se beneficiar de tratamento local.

Deve-se obter espécimes apropriados para identificação do agente etiológico e seu padrão de sensibilidade antes do início do tratamento e o ajuste da terapêutica deve ser feito sempre segundo os resultados de cultura e antibiograma. A polimixina B deverá ser suspensa se houver alternativa menos tóxica ou se o germe se revelar resistente a ela.

A dose indicada para a via endovenosa de polimixina B para adultos e crianças maiores de dois anos de idade é de 15,000-25,000 unidades/kg por dia, se a função renal for normal. Deve ser administrada dividida em doses a cada 12 horas. A dose total diária endovenosa em adultos não deve exceder 25,000 unidades/kg. Crianças com função renal normal podem receber até 40,000 unidades/kg, EV, diariamente.

A dose indicada para aplicação intramuscular de polimixina B para adultos e crianças maiores de dois anos de idade com função renal normal, é de 25,000-30,000 unidades/kg diária, dividida em doses a cada quatro a seis horas. Crianças com função renal normal podem receber até 40,000 unidades/kg por dia. Em alguns estudos clínicos, doses de até 45,000 unidades/kg/dia foram utilizadas, em recém-nascidos a termo e prematuros, para o tratamento de sepse causada por P. aeruginosa.

A dose intratecal de polimixina B para adulto e crianças maiores de dois anos de idade é de 50,000 unidades, uma vez ao dia, durante os primeiros três a quatro dias. A seguir a freqüência das doses deve ser reduzida para dias alternados até cerca de duas semanas após a negativação da cultura do líquido cefalorraquidiano (LCR) e a normalização de outros parâmetros como a glicose do LCR. A dose intratecal para criança menores de dois anos é de 20,000 unidades, com o mesmo esquema de utilização e redução da freqüência das doses.

Para a irrigação contínua da bexiga urinária, indica-se solução contendo 200,000 unidades de polimixina B e 57 mg de sulfato de neomicina em 1 litro de solução de cloreto de sódio a 0.9%, a ser administrada em cateter de 3-vias, a uma velocidade de 1 litro a cada 24 horas (aproximadamente 40 ml/hora). Se o fluxo urinário do paciente exceder dois litros/dias, a empresa produtora recomenda que a irrigação seja ajustada para este volume diário. A duração da irrigação terapêutica não deve exceder dez dias.

Em pacientes com função renal alterada sugere-se sempre o ajuste da dose segundo o clearance de creatinina:

i. para aqueles com clearance de creatinina superior a 20 mL/minuto pode ser administrada 75 a100% da dose diária, dividida em duas tomadas a cada 12 horas;
ii. se o clearance de creatinina estiver entre 5 e 20 mL/minuto, deverão receber 50% da dose diária, dividida em 2 tomadas a cada 12 horas;
iii. quando o clearance de creatinina for inferior a 5 mL/minuto recomenda-se 15% da dose diária, dividida a cada 12 horas. A monitorização do nível sérico é desejável.

O tratamento recomendado de infecções oculares é a instilação de uma a três gotas de solução oftálmica contendo 10.0000 a 25.0000 unidades/mL de polimixina B a cada três horas, o intervalo entre as doses pode ser aumentado se houver resposta favorável. As amplamente utilizadas preparações para uso tópico, em pomadas e colírios, sempre em associação com outros antibióticos que forneçam cobertura contra germes Gram positivos podem trazer risco de toxicidade renal, especialmente quando utilizadas em extensas áreas cruentas ou mucosas.

Tanto a administração sistêmica como a aplicação tópica não devem exceder dois milhões de unidades/dia para os adultos. Em geral, a dose diária não deverá exceder 25,000 unidades/kg.

f. Efeitos adversos

A nefrotoxicidade e a neurotoxicidade são os efeitos adversos mais graves relacionados especialmente ao uso parenteral da polimixina B e ocorrem, em geral, em pacientes recebendo doses maiores do que as recomendadas ou em pacientes com função renal alterada, sem o devido ajuste da dosagem. Pode se manifestar por alterações urinárias como albuminúria, leucocitúria, hematúria, aumento da excreção de eletrólitos e comprometimento da função renal.

As manifestações relacionadas com a neurotoxicidade incluem rubor facial, tontura, confusão mental, irritabilidade, nistagmo, fraqueza muscular, sonolência, parestesia periférica e circumoral, borramento da visão, fala arrastada, ataxia, convulsões ou coma. Ainda, em pacientes com doença neuromuscular como miastenia gravis ou que estejam recebendo agentes bloqueadores neuromusculares ou anestésicos gerias, pode ocorrer paralisia respiratória com resultado de bloqueio neuromuscular.

A administração intratecal de polimixina B pode causar irritação meníngea com cefaléia, febre, rigidez de nuca e aumento do número de leucócitos e proteína no LCR. Outras alterações descritas são dor neurítica e retenção urinária.

Raramente tem sido relatada durante a terapêutica parenteral com polimixina B, presença de febre, urticária, exantema, eosinofilia ou reações anafiláticas.

A administração intramuscular de doses repetidas não é recomendada porque causam irritação e intensa dor local, especialmente em crianças. Tromboflebite no local da infusão endovenosa também tem sido descrita.

Quanto ao uso tópico, está pouco relacionado com toxicidade, porém, algumas apresentações comerciais com combinações com outras drogas como neomicina e outros preservativos que freqüentemente induzem dermatite de contato, podem desencadear reações alérgicas.

g. Precauções e contra-indicações

A droga administrada pela via parenteral somente deve ser feita em pacientes hospitalizados, sob supervisão médica e deve-se realizar testes de função renal no início e durante o tratamento. Caso seja identificada alteração da função renal, a dose deve ser ajustada e frente a presença de paralisia respiratória, deve ser suspensa.

O uso de polimixina pode resultar em supercrescimento de patógenos não suscetíveis, inclusive fungos. Haverá necessidade de reorientação do tratamento.

A droga deve ser contra-indicada em pacientes com história de hipersensibilidade a polimixinas.

Se houver a concomitância de uso tópico e parenteral, a possibilidade de toxicidade cumulativa deve ser considerada.

A segurança do uso de polimixina B na gravidez não está estabelecido.

Algumas interações medicamentosas merecem destaque como a da polimixina B com os agentes bloqueadores neuromusculares e com anestésicos sistêmicos pois há indícios de que a polimixina possa inibir a transmissão neuromuscular. Deve-se evitar o uso simultâneo destes produtos.

Como os efeitos da nefrotoxicidade e neurotoxicidade podem ser aditivos, a administração simultânea e/ou seqüencial de polimixina B e outras drogas com toxicidade semelhante deve ser evitada, se possível. Dentre essas, destacam-se os aminoglicosídeos, polipéptides, citrato de sódio, quinina e quinidina parenteral.

IV - Drogas Antifúgicas

Os antifúngicos ainda constituem um pequeno grupo de drogas quando comparados com a extensa variedade de antibióticos disponíveis, apesar dos avanços recentes e do desenvolvimento de novos compostos nos últimos anos. Dentre as causas para esta demora incluem-se provavelmente a relativa raridade das infecções fúngicas, as dificuldades de seu diagnóstico e os diferentes critérios de eficácia terapêutica e de cura.

Este panorama se modificou a partir da década de 80, com o advento da AIDS e com os avanços alcançados no tratamento do câncer, que resultaram no aumento da sobrevida e, portanto, de um número crescente de indivíduos imunodeprimidos e com maior susceptibilidade às infecções fúngicas.

Os antifúngicos atualmente disponíveis podem ser classificados em três categorias principais: os polienos, os azóis e as alilaminas. Além disso há alguns compostos, como a fluorcitosina e a Griseofulvina, que não pertencem a esta classificação.

1. Poliênicos

a. Nistatina

Composto poliênico (tetraênico) desenvolvido inicialmente para terapia parenteral, foi pouco utilizado nesta forma de apresentação devido à sua elevada toxicidade. Passou a ser indicado para o tratamento de formas de candidíase oral, cutânea e de mucosas devido a sua não absorção pelo trato gastrintestinal. O tratamento é feito com a administração da nistatina sob a forma de suspensão (solução contendo 100.000U/ml) na cavidade oral, em dose variável.

Para crianças, em geral, 100.000U a 200.000U é a quantidade adequada, a cada quatro a seis horas ou após a alimentação. Na maioria dos casos, a resolução das lesões nos pacientes imunocompetentes ocorre dentro de no máximo duas semanas. As reações adversas são raramente descritas e incluem náusea leve, vômitos, desconforto abdominal e diarréia que, em geral são dose-dependentes.

b. Anfotericina B

A Anfotericina B é um polieno macrocíclico derivado do Streptomyces nodosus, desenvolvido na década de 50, muito utilizado na clínica. A despeito de sua toxicidade, esta droga continua sendo a de escolha para a grande maioria das infecções fúngicas sistêmicas, especialmente em pacientes imunodeprimidos.

c. Mecanismo de ação

A Anfotericina B se liga ao ergosterol, principal esteróide da membrana da célula fúngica, determinando alteração de sua integridade osmótica, perda do conteúdo celular, disfunção metabólica e morte celular. Também provoca lesões oxidativas nas células fúngicas derivadas de sua auto-oxidação. O principal determinante da toxicidade da Anfotericina B parece ser a sua capacidade de ligação ao colesterol existente na membrana celular dos mamíferos.

d. Espectro de atividade

A Anfotericina B possui o mais amplo espectro de ação, dentre todos os antifúngicos. É eficaz contra todas as espécies de Candida e Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Fusarium sp., Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis e Paracoccidioides brasiliensis. Age também contra a maioria dos fungos causadores de Dermatofitoses, Mucormicoses e Feo-hifomicoses. É ineficaz contra a Pseudallescheria boydii e o Trichosporon beigelli.

e. Farmacocinética

A Anfotericina B não é absorvida pelo tubo gastrintestinal, pele e mucosas. Quando utilizada na forma oral ou tópica tem ação apenas local, em micoses superficiais. Para utilização parenteral, a apresentação clássica é a dispersão coloidal liofilizada com deoxicolato sódico e um tampão de fosfato sódico.

A metabolização da droga se dá no fígado. Sua meia vida sérica é de 24 a 48 horas e seu tempo médio de eliminação é de duas semanas, sendo que, após a interrupção de seu uso, pode ser detectada na urina por até seis semanas.

A administração de 1mg/kg/dose de Anfotericina B produz uma concentração sérica de 1,0 a 2,0 mg/l. Menos de 10% da dose administrada permanece no sangue, em sua maioria ligada a proteínas plasmáticas. O restante liga-se ao colesterol das células do organismo. Alcança maiores concentrações no fígado, baço, rins e pulmões. A concentração da droga nos líquidos pleural, sinovial e peritoneal é cerca de metade da concentração sérica porém, no LCR, a sua concentração atinge apenas 5% ou menos dos níveis sangüíneos.

i. Indicações e doses

O uso tópico da Anfotericina B destina-se apenas ao tratamento das infecções de pele e mucosas por Candida sp.

A Anfotericina B endovenosa continua sendo o tratamento de escolha nas micoses sistêmicas causadas por microrganismos sensíveis como Aspergilose, Candidíase invasiva, Criptococose, Histoplasmose, Paracoccidioidomicose, Mucormicose e Fusariose.

A administração de Anfotericina B deve ser feita na dose diária inicial de 0,25mg/kg (apenas em recém-nascidos) a 0,5mg/kg, diluída em solução glicosada (5% ou 10%) em infusão endovenosa por no mínimo duas horas. O paciente deve ser observado atentamente e monitorizado quanto a pulso, temperatura e pressão arterial, devido à possibilidade de reações adversas, especialmente hipotensão grave ou anafilaxia.

Nos dias subseqüentes a dose deve ser elevada para 1,0mg/kg (nível diário considerado eficaz), diluída em soro glicosado para infusão em duas a quatro horas. A dose plena deve ser atingida o mais rapidamente possível, dentro das primeiras 48 horas de tratamento. A administração de uma "dose teste" recomendada anteriormente não encontra consenso na literatura mais recente, uma vez que a ocorrência de anafilaxia possivelmente independe da dose infundida.

A principal recomendação é quanto à observação e monitoramento rigorosos durante a primeira infusão da droga. Caso se opte por realizar uma "dose teste" é importante completar a dose diária inicial até 0,25 ou 0,5mg/kg logo após o teste.

A dose e a duração do tratamento vai diferir de paciente para paciente, dependendo, fundamentalmente, da natureza, da extensão, do tipo e do grau de acometimento dos órgãos envolvidos. Alguns critérios gerais devem nortear o tratamento:

a) Infecções fúngicas de mucosa esofágica e/ou intestinal - Anfotericina B endovenosa com dose total acumulada de 10mg/kg.

b) Infecções fúngicas de corrente sangüínea (quando somente a hemocultura é positiva) - Anfotericina B endovenosa com dose total acumulada de 10mg/kg e obtenção de duas culturas negativas.

c) Infecções fúngicas invasivas com visceralização e comprometimento de órgãos e tecidos - mínimo de 30mg/kg de dose total acumulada. O tratamento deve necessariamente prolongar-se até melhora significativa das imagens (radiológicas, tomográficas) sugestivas de infecção e negativação das culturas eventualmente positivas. A dose total acumulada pode chegar a algumas gramas e o tempo de tratamento pode prolongar-se por semanas ou meses.

d) Infecções fúngicas de SNC - a recomendação é a mesma do item anterior. Em raros casos, além da administração endovenosa, preconiza-se a utilização de Anfotericina B intratecal. A dose deve ser crescente, iniciando-se com 0,025mg chegando até 0,25 a 1,0mg, dependendo da tolerância do paciente e da evolução da doença.

f. Efeitos adversos

A principal dificuldade no uso da Anfotericina B em crianças é a presença frequente de reações indesejáveis durante a sua administração. São comuns febre, calafrios, náuseas, vômitos, taquicardia e hipotensão. Estes efeitos podem ser controlados com a administração concomitante de antitérmicos, anti-histamínicos e eventualmente até de corticosteróides, que não interferem com o metabolismo e absorção da Anfotericina B.

Outra medida que pode ser utilizada, buscando-se a redução destes efeitos colaterais, é o aumento do tempo de administração da droga, por até seis ou oito horas. Contudo, esta proposta gera controvérsias na literatura, sendo que muitos autores propõem a redução deste tempo, o que poderia reduzir o tempo da reação.

Deve-se destacar, no entanto, que o tempo mínimo de infusão é de uma hora, tendo em vista a possibilidade de liberação de potássio intracelular com hipercalemia que a droga pode induzir em pacientes com insuficiência renal, ou de hipocalemia pela depleção tubular de potássio. O tempo ótimo de administração varia segundo a reação de cada paciente porém, em geral, o mais adequado, situa-se entre duas e quatro horas.

Entretanto, para alguns casos, nenhuma destas medidas consegue contornar estes efeitos e há necessidade de modificar a terapêutica, indicando-se outra droga antifúngica. Além destas dificuldades na administração, a principal toxicidade da Anfotericina B é a lesão tubular renal, que pode determinar deterioração progressiva da função renal, com níveis séricos de uréia e creatinina alterados, em função do aumento da dose total acumulada.

Apesar da nefrotoxicidade ser menos freqüente em crianças do que em adultos, nestas se observa hipocalemia acentuada, que também é dose dependente e pode ser indicativa de alterações renais, apesar dos níveis séricos normais de uréia e creatinina. Este efeito pode ser minimizado com a oferta endovenosa de soluções ricas em sódio antes da administração da droga. A monitorização da função renal e do nível de eletrólitos deve ser realizada freqüentemente durante todo o tratamento. A toxicidade renal é reversível após a suspensão da droga, podendo, no entanto, demorar semanas ou meses para a normalização da função renal.

Os pacientes tratados por mais de duas semanas e com dose total acumulada maior do que 10mg/kg, podem desenvolver quadro de anemia discreta, normocrômica e normocítica, também reversível com a suspensão do tratamento.

g. Anfotericina B em formulações lipídicas

Apesar do grande avanço que representam os azóis, a Anfotericina B continua sendo o tratamento de escolha para infecções fúngicas invasivas, especialmente em imunodeprimidos. Porém, apresenta limitações, entre as quais a nefrotoxicidade dose dependente e a eficácia clínica limitada, especialmente em pacientes neutropênicos. Com o objetivo de aumentar sua eficácia e reduzir a toxicidade, a Anfotericina B foi reformulada em associação com preparações lipídicas.

Existem hoje três compostos lipídicos de Anfotericina B com diferentes propriedades físico-químicas, que possuem diferentes padrões de distribuição e concentração teciduais. Estes apresentam redução considerável da nefrotoxicidade o que permite a administração de doses diárias muito mais elevadas de Anfotericina B.

Os dados disponíveis até o momento vêm demonstrando que estes compostos são pelo menos tão eficazes quanto a Anfotericina B clássica se forem utilizados em doses diárias preconizadas variando entre 3 e 6 mg/kg/dia, porém possuem menor atividade quando em doses equivalentes à formulação antiga (1mg/kg/dia).

Estudos in vitro e em modelos animais demonstram que, para grande parte das infecções fúngicas invasivas, quanto mais alta a dosagem da droga, mais rápida e mais completa a ação antifúngica. São ainda poucos os trabalhos desenvolvidos em crianças imunodeprimidas, mas os que existem demonstram, de forma consistente, eficácia terapêutica comparável ou superior e toxicidade muito menor das formulações lipídicas em relação à convencional, inclusive em neutropênicos.

As novas formulações são a ABLC - amphotericin B lipid complex , a ABCD - amphotericin B colloidal dispersion e o AmBisome - liposomal amphotericin. Em nosso meio há disponibilidade das duas últimas. Para ambas a dose preconizada é de 3 a 6mg/kg/dia, em infusão por quatro horas para a ABCD e em uma hora para o AmBisome.

As vantagens destas novas forrmulações lipídicas parecem claras e têm sido observadas na prática clínica. No entanto, ainda é necessário mais tempo de observação e de pesquisas de modo a confirmar estes resultados. Estes medicamentos têm custo elevadíssimo e, assim, sua utilização tem se restringido apenas aos casos em que a nefrotoxicidade impeça o uso da Anfotericina B clássica ou quando a gravidade da infecção exige abordagem muito agressiva, em que seja necessário o alcance de altas doses o mais rápida e precocemente possível.

h. Fluorcitosina

Seu espectro de ação é limitado, incluindo algumas espécies de Candida sp., Cryptococcus neoformans e alguns outros fungos causadores de Cromomicose. Uma de suas características é a facilidade de indução da resistência, contra-indicando o seu uso como droga única. Por outro lado, a Fluorcitosina é o único agente antifúngico para o qual existe evidência clínica de sinergismo com a Anfotericina B no tratamento da Criptococose.

A droga é bem absorvida por via oral com pico de concentração sérica duas horas após sua administração. A meia vida é de três a seis horas. Não é metabolizada em seres humanos, sendo excretada inalterada pelos rins, acumulando-se na circulação nos pacientes com insuficiência renal, o que justifica neste grupo, o ajuste de dosagem. A Fluorcitosina se distribui em todos os órgãos e atinge altas concentrações no LCR, cerca de 75 a 80% dos níveis séricos.

O seu principal efeito adverso é o elevado grau de toxicidade medular que pode desencadear trombocitopenia, leucopenia e mesmo aplasia medular, muitas vezes fatal. Estes efeitos são observados mais freqüentemente com o uso de altas doses de Fluorcitosina ou nos pacientes com função renal alterada e altos níveis séricos da droga por depuração deficiente.

Devido a essas características, o seu uso deve ser restrito ao tratamento de Criptococose, especialmente a Neurocriptococose e, sempre associada à Anfotericina B. Em algumas formas de Candidíase invasiva de difícil tratamento seu uso, também associado, pode ser recomendado.

A droga é disponível na forma oral, e a dose em crianças é de 50 a 150 mg/kg/dia, divididas em quatro tomadas, a cada seis horas. É imprescindível monitorizar os níveis hematimétricos e os níveis séricos da uréia e da creatinina durante todo o tratamento. Tendo em vista sua mielotoxicidade, deve ser usada com muito cuidado em crianças sob tratamento oncológico e naquelas portadoras de infecção pelo HIV.

2. Azóis

São compostos sintéticos imidazólicos ou triazólicos desenvolvidos recentemente, de grande importância no combate às infecções fúngicas devido a sua baixa toxicidade, amplo espectro de atividade e facilidade de administração.

a. Mecanismo de ação

Estas drogas agem através da inibição das enzimas do Citocromo P-450, responsáveis pela desmetilação C-14 do lanesterol, fase essencial para a síntese do ergosterol, componente da membrana da célula fúngica. Esta ação conduz a adulterações de permeabilidade e fluidez da membrana que levam a falência e modificação de várias funções da célula fúngica.

Embora os fungos possam ser mortos in vitro após exposição prolongada aos azóis, in vivo estas drogas são apenas fungostáticas. Este fato deve ser levado em conta especialmente em pacientes imunodeprimidos pela possibilidade de recaídas e em contrapartida à ação fungicida da Anfotericina B.

Apesar de apresentarem mecanismo de ação semelhante, há diferenças relevantes entre os azóis antifúngicos e a seguir serão descritas as características do Cetoconazol, Itraconazol e ao Fluconazol.

b. Imidazólicos

i. Cetoconazol

O Cetoconazol, um imidazólico sintético, foi o primeiro azol desenvolvido para uso oral.

O seu espectro de ação inclui espécies de Candida, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis e Paracoccidioides brasiliensis. É ativo nas dermatofitoses e na Ptiríase versicolor, mas é muito pouco eficaz contra o Cryptococcus neoformans. É ineficaz na Aspergilose e nas várias formas de Mucormicose.

Apesar de raro, é possível o desenvolvimento de resistência ao Cetoconazol, especialmente em pacientes imunodeprimidos.

O Cetoconazol é metabolizado no fígado e excretado pela bile. A droga é bem absorvida por via oral e seu pico sérico ocorre duas a quatro horas após a administração. A variação individual de absorção é muito grande e a meia vida é de uma a quatro horas, com tempo médio de eliminação de seis a dez horas. Embora haja registro de concentrações efetivas com altas doses, a penetração em SNC é ruim e o nível liquórico é muito baixo.

A sua absorção é melhor em pH ácido. Nos casos em que há uso concomitante de antiácidos, anticolinérgicos ou H2 antagonistas, a administração destas drogas deve ser feita pelo menos duas horas depois do Cetoconazol. A Rifampicina reduz o nível sérico deste medicamento. O uso concomitante leva ao prolongamento da meia vida da Ciclosporina e aumento do efeito anticoagulante da Warfarina.

Os efeitos colaterais mais freqüentes são náuseas e vômitos, em geral pouco intensos. Pode ocorrer elevação das enzimas hepáticas em 5 a 10% dos casos. O tratamento deve ser interrompido caso a alteração seja persistente ou os níveis séricos muito elevados. A monitorização das enzimas hepáticas deve ser feita cuidadosamente, especialmente nas terapias de longa duração.

O mais importante dos efeitos adversos do Cetoconazol é a Hepatite Tóxica que pode ser fulminante e ocorre em aproximadamente 1:15.000 pacientes tratados. As lesões hepáticas podem ser reversíveis, em alguns casos, após a suspensão do medicamento. O tratamento prolongado ou seu uso em doses elevadas podem bloquear a síntese de esteróides com conseqüente surgimento de ginecomastia e de perda de cabelo.

O Cetoconazol continua sendo uma droga útil no tratamento da Candidíase oral refratária a Nistatina e na Candidíase esofágica. Pode ser usado também na terapia de manutenção de infecções fúngicas sistêmicas causadas por microrganismos sensíveis, após o tratamento inicial com Anfotericina B. É o caso de algumas formas de Histoplasmose, Candidíase sistêmica e Paracoccidioidomicose.

O Cetoconazol é disponível para utilização tópica e oral. Não há absorção pela pele. A dose oral preconizada para crianças é de 5mg/kg em dose única diária. A duração do tratamento depende da natureza da infecção mas, em geral, deve ser usado por três a seis semanas nos quadros sistêmicos.

Devido a sua toxicidade hepática e as alterações no metabolismo dos esteróides não é a droga de escolha para tratamento oral das dermatofitoses que, em geral requer tempo prolongado. Também não deve ser usado na profilaxia de infecções fúngicas em imunodeprimidos. A disponibilidade de outros azóis menos tóxicos tem contribuído para reduzir as suas indicações. Por outro lado seu baixo custo reduzido faz com que seja uma opção terapêutica a ser considerada.

c. Triazólicos

i. Fluconazol

O Fluconazol é um antifúngico sintético triazólico recentemente desenvolvido que constitui uma escolha terapêutica eficaz para um grande número de infecções fúngicas superficiais e sistêmicas. Sua baixa toxicidade, excelente penetração tecidual, boa biodisponibilidade e a disponibilidade de formulações para uso oral e endovenoso torna o Fluconazol uma considerável alternativa no tratamento antifúngico, inclusive para os pacientes imunodeprimidos.

O seu espectro de ação é amplo incluindo as Dermatofitoses, o Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcos neoformans, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis. É eficaz contra a Candida albicans, C. tropicalis e C. parapsilosis, sendo reconhecidamente resistente às cepas de C. krusei e C. glabrata. O Fluconazol é também inativo contra a Aspergilose e a Mucormicose.

Apesar deste excelente espectro de atividade e de todas as suas vantagens tem sido crescente o relato de resistência adquirida ao Fluconazol, especialmente em imunodeprimidos submetidos ao uso prolongado terapêutico ou profilático.

A absorção da droga é completa tanto após a administração oral ou parenteral, seguindo-se rápida distribuição tecidual. Contrariamente aos outros azóis sua ligação às proteínas plasmáticas é muito pequena, característica que confere ao fluconazol elevados níveis séricos e altas concentrações teciduais e em fluidos corpóreos, especialmente no LCR. Possui meia vida longa, de 25 a 30 horas, não sendo metabolizado em seres humanos. É excretado de forma inalterada na urina.

Outra de suas grandes vantagens é a disponibilidade em forma oral e endovenosa. Para ambas apresentações, a dose preconizada para crianças é de 5 a 10mg/kg em uma única tomada diária. Devido a sua baixa toxicidade alguns profissionais indicam doses superiores às preconizadas, na tentativa de tratar infecções generalizadas de difícil controle ou mesmo causadas por fungos resistentes. Até este momento não há comprovação na literatura de que esta medida aumente a eficácia do tratamento.

O Fluconazol pode ser indicado como droga de escolha na Candidíase cutânea e de mucosas. Possui eficácia semelhante à Anfotericina B e à Fluorcitosina no tratamento da Neurocriptococose. Pode ser usado como tratamento de manutenção e profilaxia secundária nos casos de Candidíase invasiva, Criptococose e Paracoccidioidomicose em crianças normais e nas imunodeprimidas.

Não pode, entretanto, ser considerado droga de escolha para o tratamento inicial destas afecções nas crianças com AIDS ou submetidas a tratamentos quimioterápicos, especialmente se as crianças estiverem neutropênicas.

Apesar da possibilidade de desenvolvimento de resistência e de uma possível interferência na eficácia da Anfotericina B (se administrada posteriormente a longas exposições aos triazólicos), o Fluconazol vem sendo usado de modo crescente na profilaxia da infecção fúngica em indivíduos considerados de risco como é o caso dos transplantados de Medula Óssea. Não há ainda consenso na literatura sobre fatores de risco para infecções fúngicas o que torna o uso profilático do Fluconazol uma conduta a ser analisada individualmente.

ii. Itraconazol

O Itraconazol é um composto triazólico sintético disponível apenas para administração oral cujo amplo espectro inclui espécies de Aspergillus e Candida, Cryptococcos neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis e Paracoccidioides brasiliensis.

Sua absorção no trato gastrintestinal é incompleta e melhora quando a droga é administrada com alimentos. A sua ligação a proteínas plasmáticas é de cerca de 99%.

Conseqüentemente a concentração nos fluidos corpóreos, como o LCR, é muito baixa, enquanto em outros tecidos e órgãos a concentração da droga pode ser mais elevada que o nível sérico. O Itraconazol é metabolizado no fígado e excretado através da bile e da urina. Sua meia vida é de 20 a 30 horas.

Constitui boa indicação para o tratamento de infecções fúngicas superficiais como as Dermatofitoses e a Ptiríase versicolor. Assim como o Cetoconazol, pode ser usado com sucesso na Candidíase esofágica e na Candidíase oral recidivante. É também uma alternativa para o tratamento oral da Histoplasmose, Esporotricose e, em alguns casos, da Paracoccidioidomicose.

O Itraconazol é uma droga excelente no tratamento de manutenção da Aspergilose, da Criptococose e da Candidíase invasiva. Nunca porém pode ser usado como tratamento inicial ou preferencial para estas afecções em indivíduos imunodeprimidos. Nestes, a droga de escolha continua sendo a Anfotericina B.

A dose recomendada para uso em Pediatria é de 5 a 10 mg/kg, em administração única diária. O tempo de tratamento depende, mais uma vez, da natureza e da extensão da infecção, porém em doenças sistêmicas, a duração deve ser de pelo menos três semanas.

Contrastando com a toxicidade do Cetoconazol, o Itraconazol é quase isento de efeitos colaterais, sendo as náuseas e as dores abdominais os mais freqüentes e sempre de pouca intensidade. Apresenta interação com várias drogas e seu nível sérico é reduzido na presença de fenitoína, rifampicina, antiácidos e antagonistas da classe H2. Sua administração eleva a concentração plasmática da Ciclosporina e da Digoxina, bem como aumenta o efeito anticoagulante da Warfarina.

d. Griseofulvina

A Griseofulvina é derivada de espécies de Penicillium sp. e foi a primeira droga desenvolvida para o tratamento das Dermatofitoses. Age inibindo a mitose e a síntese de ácidos nucleicos na célula fúngica.

Assim como a Terbinafina seu espectro de ação se limita aos dermatófitos. Seu uso clínico se restringe às Dermatofitoses com comprometimento moderado ou grave de pele, unhas e couro cabeludo, nas quais o uso tópico de outras drogas tenha falhado ou seja considerado inadequado.

A Griseofulvina é metabolizada no fígado e tem excreção renal. Deve ser evitada nos pacientes com doenças hepáticas graves.

A dose em crianças é de 10 mg/kg em uma ou duas doses diárias, devendo ser ingerida logo após as refeições, para melhor absorção. A duração do tratamento varia de acordo com a localização e a extensão das lesões. Para as micoses da pele e couro cabeludo são necessárias pelo menos quatro semanas de tratamento. No tratamento das onicomicoses, a duração pode prolongar-se por três a seis meses.

Sua tolerabilidade é muito boa, mesmo nos tratamentos de longa duração. As reações colaterais são pouco intensas e incluem náuseas, vômitos, cefaléia e dores abdominais.

3. Alilaminas

a. Terbinafina

A Terbinafina é uma alilamina sintética cuja ação inibe a epoxidase, enzima ativa na formação do ergosterol que é o principal esteróide da membrana das células fúngicas.

Seu espectro de ação compreende os dermatófitos, especialmente Microsporum sp., Trichofhyton sp. e Epidermophyton floccosum. Embora tenha ação in vitro contra outros fungos, o mesmo não ocorre in vivo e seu uso clínico restringe-se às dermatofitoses da pele e unhas.

A droga é disponível para uso oral e tópico. Após o uso oral é bem absorvida e, por ser lipofílica, apresenta altas concentrações na derme, epiderme e tecidos adiposos. A Terbinafina é metabolizada pelo fígado e excretada pelos rins e seu tempo de depuração está aumentado em pacientes com alterações renais e hepáticas.

A dose usual em crianças é de 5 mg/kg em dose única diária. A duração do tratamento depende da localização e da extensão das lesões mas, de uma forma geral, recomenda-se três a seis semanas de tratamento. A indicação da formulação para uso oral é em dermatofitoses onde tenha havido falha no tratamento tópico ou nas quais este seja considerado insuficiente.

Os principais efeitos colaterais são erupções cutâneas, náuseas e dores abdominais leves. Durante o uso oral da Terbinafina é necessária a monitorização dos níveis séricos de enzimas hepáticas, uréia e creatinina.

Referências Bibliográficas

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